El sistema endocannabinoide

Para comprender qué es exactamente el sistema endocannabinoide y el papel que juega en los procesos fisiológicos y patológicos de los sistemas corporales, debemos fijarnos atentamente en como es nuestro organismo y lo que somos nosotros mismos.

Nuestro organismo es una entidad independiente capaz de recibir determinada información del mundo exterior a través de los sentidos, e interpreta y elabora esta información recibida en el cerebro, permitiendo así a nuestro organismo interactuar con esta. De esta forma, nuestro organismo puede procurar sus necesidades, como la alimentación o la reproducción, además de tomar consciencia sobre sí mismo y del mundo exterior. Algo mucho más difícil de comprender es el hecho de que nuestro organismo esté formado por una colonia de miles de millones de células. Cada célula es independiente, tiene necesidades individuales de fuentes de energía y posee su propio proceso bioquímico para obtenerla. Estas células se organizan según la diversidad funcional y estructural, integrando así los distintos órganos. Cada órgano cumple con una función específica en el cuerpo humano para conservar al organismo vivo en su totalidad. El órgano principal encargado de mantener y controlar las funciones de los distintos órganos, así como del procesamiento de los estímulos externos, es el cerebro.

Podemos decir que el sistema endocannabinoide es un sistema de comunicación intercelular. Básicamente, se trata de un sistema de neurotransmisión, aunque es mucho más que eso, ya que se encuentra en otros órganos y tejidos del cuerpo, y no exclusivamente en el cerebro. El sistema endocannabinoide parece ser la versión evolucionada de un sistema ancestral de comunicación intercelular encontrado también en las plantas: el sistema de ácido araquidónico. De hecho, la naturaleza de los endocannabinoides está directamente relacionada con el ácido araquidónico.

El ácido araquidónico es un ácido graso omega 6 que participa en el proceso de señalización en plantas y animales. En las plantas modula las defensas frente a las infecciones y la señalización del estrés. En los animales regula el crecimiento del músculo, la agregación plaquetaria , la vasodilatación y la inflamación.

Figura 1

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Sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide está compuesto de receptores cannabinoides y los endocannabinoides que interactúan del mismo modo que lo hacen una cerradura y su llave (Figura 1). Los receptores cannabinoides son proteínas de membrana celular que actúan como la cerradura de los endocannabinoides, ligandos endógenos de naturaleza lipídica producidos por las distintas células corporales, que actúan como una llave perfecta que se une a los receptores. Esta activación produce cambios dentro de las células que desembocan en las acciones finales del sistema endocannabinoide sobre los procesos fisiológicos del cuerpo. El sistema endocannabinoide se implica en una amplia variedad de procesos fisiológicos (por ejemplo la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas) que explicaremos con algo más de detalle en este artículo.

El nombre “sistema endocannabinoide” hace referencia al hecho de que este sistema endógeno es el que se ve afectado por la ingesta de los fitocannabinoides que actúan como una falsa llave capaz de encajar en la cerradura de los receptores cannabinoides, produciendo un efecto diferente al de la llave perfecta, representada por los endocannabinoides producidos por el cuerpo.

Receptores cannabinoides

Los dos principales receptores que componen el sistema endocannabinoide son los receptores cannabinoides CB-1 y CB-2. Recientemente se ha aceptado también, que el receptor huérfano GPR55 puede considerarse como el tercer receptor con actividad cannabinoide. Todos estos receptores son proteínas transmembrana, capaces de transmitir una señal extracelurar al interior de la célula.

Los receptores CB-1 son los receptores metabotrópicos que se encuentran con mayor abundancia en el cerebro y su distribución ha sido ampliamente caracterizada en humanos. Los receptores CB-1 se expresan de forma elevada en el hipocampo, los ganglios basales, el córtex y el cerebelo. Los receptores CB-1 se expresan menos en las amígdalas, el hipotálamo, el núcleo accumbens, el tálamo, la materia gris periapeduncular y la médula espinal, así como en otras zonas del cerebro, principalmente en el telencéfalo y el diencéfalo. Los receptores CB-1 se expresan también en varios órganos periféricos; por lo tanto, están presentes en los adipocitos, el hígado, los pulmones, la musculatura lisa, el tracto gastrointestinal, las células pancreáticas ß, el endotelio vascular, los órganos reproductivos, el sistema inmunológico, los nervios periféricos sensoriales y en los nervios simpatéticos (Figura 2).

Figura 2

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La distribución de los receptores CB-2 es bastante distinta y principalmente restringida a la periferia, en las células del sistema inmunitario como por ejemplo los macrófagos, neutrocilos, monocitos, linfocitos B, linfocitos T y células microgliales. Recientemente se ha demostrado también la presencia del receptor CB-2 en las fibras nerviosas de la piel y en los queratinocitos, en las células óseas como los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos, en las células hepáticas y en las secretoras de somatostatina del páncreas. La presencia de receptores CB-2 también se ha demostrado en el sistema nervioso central (CNS), en los astrocitos, en las células microgliales y en las neuronas del tallo cerebral (Figura 2). Existen evidencias de tinción con el anticuerpo CB-2 de las neuronas humanas. La presencia de receptores CB-2 funcionales en las neuronas es aún un tema controvertido. Evidencias recientes sugieren que el receptor CB-2 media en los comportamientos emocionales, tales como la esquizofrenia, la ansiedad, la depresión, la memoria y la nocicepción, soportando la presencia de receptores CB-2 neuronales o la implicación de células gliales en los comportamientos emocionales.

Endocannabinoides

Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los fosfolípidos de membrana, específicamente del ácido araquidónico. Los dos endocannabinoides principales son la anandamida y el 2-araquinodilglicerol (2-AG). La anandamida, una vez sintetizada en la membrana celular de la célula estimulada, se libera hacia la hendidura sináptica donde se une a los receptores cannabinoides. Tras llevar a cabo su misión sobre los receptores cannabinoides, la anandamida se transporta de la hendidura sináptica al interior de la célula mediante difusión pasiva o mediante un transportador selectivo que puede inhibirse de forma selectiva gracias a varios compuestos, como por ejemplo el AM404. Sin embargo, este transportador no se ha identificado aún. En la actualidad, se postula que la anandamida se traspasa de forma pasiva a través de la membrana y se almacena en el citoplasma gracias a la Proteína ligante de ácidos grasos (FABP) y se transporta a la mitocondria, donde se encuentra la enzima que la cataboliza: la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

El endocannabinoide más abundante en el cerebro es el 2-AG. Encontramos altos niveles de 2-AG en el cerebro, con una concentración de casi unas 200 veces superior que la anandamida. El 2-AG se genera a partir de fosfolípidos de membrana plasmática, como la anandamida. La recaptación de 2-AG tiene lugar mediante mecanismos similares a los utilizados para la anandamida. La degradación del 2-AG se debe principalmente a la acción del monoacilglicerol lipasa (MAGL).

Otros cannabinoides endógenos que pueden identificarse son el éter 2-araquidonilglicerol, también llamado éter de noladino, la virodamina, que se ha propuesto como un antagonista endógeno del receptor CB-1 y la N-araquidonoildopamina (NADA), un agonista vaniloide con afinidad CB-1. Otros dos compuestos endógenos con acciones cannabinomiméticas, pero sin afinidad por los receptores cannabinoides, son la oleiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamina (PEA). La OEA a grandes concentraciones puede reducir la ingesta de alimento a través de un mecanismo periférico. La PEA ejerce acciones antiinflamatorias bloqueadas por antagonistas CB-2, tiene propiedades antiepilépticas e inhibe la motilidad intestinal.

Implicaciones del sistema endocannabinoide.

El sistema endocannabinoide tiene características que difieren de forma exclusiva de otros sistemas neurotransmisores. En primer lugar, los endocannabinoides actúan como neuromoduladores que inhiben la liberación de otros neurotransmisores, tales como GABA (el principal neurotransmisor inhibidor) y glutamato (el principal neurotransmisor excitador). La sinapsis es la comunicación entre dos neuronas. La neurona presináptica, que es la que libera los neurotransmisores, y la neurona postsináptica, que es la que se activa con los neurotransmisores. Los endocannabinoides son neurotransmisores retrógrados que se liberan desde la neurona postsináptica. Como respuesta a un estímulo, la neurona postsináptica sintetiza y libera los endocannabinoides en la hendidura sináptica que estimulan los receptores cannabinoides sobre la neurona presináptica, inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Además, los endocannabinoides no se ubican en las vesículas sinápticas (vesículas situadas dentro de la neurona presináptica que contiene los neurotransmisores) y se sintetizan según la demanda de los fosfolípidos de membrana, y se liberan inmediatamente en la hendidura sináptica (Figura 1).

La función principal del sistema endocannabinoide es la regulación de la homeostasis del cuerpo. Entre ellos el sistema endocannabinoide juega un papel importante en muchos aspectos de las funciones neuronales, incluyendo el aprendizaje y la memoria, la emoción, el comportamiento adictivo, la alimentación y el metabolismo, el dolor y la neuroprotección. También se ve involucrado en la modulación de distintos procesos a nivel cardiovascular e inmunológico, entre otros. La distribución de los receptores CB-1 en el cerebro se correlaciona con las acciones farmacológicas de los cannabinoides. Su alta densidad en los ganglios basales se asocia con los efectos enunciados en la actividad locomotora. La presencia del receptor en el hipocampo y el córtex están relacionados con los efectos sobre el aprendizaje y la memoria y con propiedades psicotrópicas y antiepilépticas. La baja toxicidad y letalidad se relacionan con la baja expresión de los receptores en el tallo encefálico (Figura 2). El sistema endocannabinoide interactúa con múltiples neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, el GABA, la histamina, la serotonina, el glutamato, la norepinefrina, las prostaglandinas y los péptidos opioides. La interacción con estos neurotransmisores es la responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos de los cannabinoides. Los cannabinoides sintéticos y fitocannabinoides ejercen su acción por la interacción con los receptores cannabinoides.

La localización y distribución de receptores CB-1 y CB-2 en el sistema inmune, en las células de la médula ósea y en los glóbulos blancos coincide perfectamente con los conocidos efectos inmunomoduladores de los cannabinoides. Dependiendo del cannabinoide específico, de la dosis y de la fisiopatología, el sistema endocannabinoide tiene efectos inmunodepresores o inmunoestimuladores, a menudo conocidos como "inmunomoduladores" para incluir todos los efectos.

La presencia de receptores CB-1 y CB-2 en los órganos implicados en la absorción de nutrientes, en la ingesta y el equilibrio de energía, como el hígado, el tracto intestinal, el páncreas, el bazo, los músculos esqueléticos y los adipocitos explica la acción terapéutica de los cannabinoides sobre la regulación del equilibrio alimentario y energético. Una de las aplicaciones reconocidas de Δ9-THC o de otros compuestos que actúan del mismo modo a nivel del receptor, es el aumento del hambre y la ingesta de alimentos en casos de anorexia producida por V.I.H. o cáncer terminal. En tales casos, Δ9-THC puede activar los receptores CB-1 y CB-2 periféricos, produciendo la absorción rápida de glucosa en sangre, que se almacena en forma de grasa en los adipocitos y produciendo, consecuentemente, un aumento del hambre y la ingesta de alimentos. Los típicos antojos de dulce que se producen tras la ingesta de Cannabis pueden explicarse del mismo modo. Debe utilizarse el enfoque inverso para reducir la ingesta de alimentos, bloqueando los receptores CB-1 y CB-2 periféricos. Con la recientemente prohibida rimonabant (Acomplia), se producía de hecho la pérdida de peso y la reducción en la ingesta de alimentos, pero este cannabinoide se retiró del mercado porque provocaba depresión y riesgos de suicido (Figura 3).

Figura 3

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Finalmente, la explicación anterior de la rápida absorción de la glucosa en sangre, unida a la presencia de receptores CB-1 en las células vasculares, explica uno de los efectos secundarios más conocidos del Δ9-THC: la lipotimia. Por esa razón, elevar las piernas de la persona afectada y aplicar agua fría en el cuello y las muñecas son medidas que ayudan a restaurar la presión sanguínea normal en tales casos de lipotimia. Al mismo tiempo, beber algo dulce ayuda a restablecer los niveles de glucosa en sangre y esto, normalmente, ayuda a que la persona afectada se recupere.