Kanabinoidy a zánětlivá kožní onemocnění

Kůže je největší orgán v lidském těle. Jednou z jejích hlavních funkcí je ochrana těla před vnějšími činiteli a je první obrannou bariérou vrozeného imunitního systému. Mezi další důležité funkce kůže patří regulace tělesné teploty, udržování hydro-elektrolytické rovnováhy a vnímání bolestivých nebo příjemných podnětů. Jakákoli změna ve fungování nebo vzhledu kůže může mít důležité důsledky pro naše fyzické a duševní zdraví. Mnoho problémů, které se projevují na kůži, se omezuje pouze na ni. V některých případech však může kůže odhalit poruchu postihující celé tělo.

Vývoj léčivých přípravků v dermatologii

 Téměř 37 % pacientů v primární zdravotní péči má nějaké akutní nebo chronické kožní onemocnění a je překvapivé, jak málo nových léčivých přípravků je vyvíjeno k léčbě těchto stavů - zejména těch, které nejčastěji léčí dermatologové a nedermatologové - ve srovnání s jinými patologiemi. Jedním z důležitých důvodů, proč jen málo farmaceutických společností vyvíjí léky na kožní onemocnění, je skutečnost, že ekonomická návratnost takových léků (zejména lokálních kožních přípravků) je ve srovnání s trhem s léčivy na jiné stavy (např. kardiovaskulární onemocnění) relativně malá (Eaglstein a Corcoran, 2011).

Dalším faktorem, který omezuje vývoj léčivých přípravků na bázi přírodních produktů - včetně přípravků z Cannabis sativa - je skutečnost, že ve většině případů není možné zavést odpovídající ochranu duševního vlastnictví léčiva, což je zásadní invence pro investice do vývoje nových léčivých přípravků pro jakékoli použití. Není proto překvapivé, že velká většina kožních onemocnění, zejména zánětlivých, je léčena volně prodejnými zdravotnickými (parafarmaceutickými) přípravky, jejichž účinnost ve většině případů není prokázána.

Kanabinoidy v dermatologii

Lokální použití Cannabis sativa L sahá až do starověké Číny, kde se přípravky z konopí používaly zevně k léčbě kožních vyrážek, vředů, ran a vypadávání vlasů. Existují také archeologické důkazy, které naznačují, že lokální přípravky z konopí používali staří Egypťané k léčbě očních onemocnění a také v obvazech na rány. Listy konopí se ve středověké arabské medicíně používaly k léčbě kožních onemocnění, jako je pityriasis a lichen planus. V nedávné době, na počátku dvacátého století, před prohibicí, se tinktury z konopí běžně prodávaly v lékárnách. Mimo jiné se používaly k léčbě mozolů, podrážděného močového měchýře, menstruačních bolestí a jako pomocný prostředek při odvykání závislosti na opiu.

Kůže disponuje všemi prvky endokanabinoidního systému, tj. endokanabinoidními sloučeninami (AEA a 2-AG), metabotropními (CB1R a CB2R) a ionotropními (TRPV-1) receptory kanabinoidů a enzymy zapojenými do syntézy a metabolismu endokanabinoidů (např. FAAH a MAGL). Jednotlivé prvky endokanabinoidního systému se podílejí na klíčových mechanismech regulace kůže, jako je kontrola růstu epidermis a kožních příloh, přežívání buněk, imunitní a zánětlivé reakce, přenos senzorických podnětů do centrálního nervového systému (bolest, svědění) a syntéza lipidů a další činnosti.

Navzdory této dlouhé historii lokálního užívání konopí a pokroku v našem chápání endokanabinoidního systému kůže je výzkum využití kanabinoidů při kožních patologiích jednou z nejmladších oblastí výzkumu v této oblasti a klinické údaje o využití konopí v dermatologické praxi jsou stále velmi omezené. Nicméně přibývá důkazů o potenciálu kanabinoidů pro léčbu zánětlivých kožních onemocnění, včetně psoriázy a atopické dermatitidy, a pro léčbu autoimunitních onemocnění, jako je sklerodermie, která se vyznačuje zánětem a fibrózou.

Psoriáza

Lupénka je jedním z nejčastějších chronických zánětlivých kožních onemocnění. Je charakterizována hyperproliferací a vylučováním keratinocytů, což je důsledek infiltrace T-buněk a neutrofilů a aktivace dendritických buněk a makrofágů. Ačkoli patogeneze psoriázy není zcela objasněna, existují pádné důkazy o tom, že deregulace imunitních buněk v kůži, zejména buněk Th1 a Th17, hraje při vzniku psoriázy rozhodující roli.

Ačkoli v současné době existují pouze neoficiální důkazy o použití přípravků Cannabis sativa L k lokálnímu použití u psoriázy, terapeutické možnosti kanabinoidů působících prostřednictvím CB2R a prostřednictvím mechanismů, které jsou nezávislé na klasických kanabinoidních receptorech, jsou vzhledem k jejich úloze v regulaci Th1 a Th17 lymfocytů velmi široké (Derakhshan a Kazemi, 2016). Bylo také zjištěno, že některé fytokanabinoidy inhibují proliferaci keratinocytů cestou, která není spojena s CB1R a CB2R (Wilkinson a Williamson, 2007).

Atopická dermatitida

Atopická dermatitida (AD) je nejčastější chronické zánětlivé onemocnění kůže. Iniciace a progrese onemocnění jsou vyvolány interakcí genetických, environmentálních a imunologických faktorů. Mezi klinické charakteristiky AD patří suchost kůže v důsledku ztráty epidermální bariéry, erytém, exsudace, strupy a lichenifikace. Kromě toho se AD vyznačuje intenzivním svěděním, které vede k častému škrábání a infekci stafylokoky. Léčba AD neexistuje a hlavním cílem léčby je zmírnit příznaky (svědění a dermatitidu), zabránit exacerbacím a minimalizovat riziko kožní infekce. Standardní formy léčby pacientů s AD se soustředí na používání protizánětlivých lokálních přípravků s kortikoidy a hydrataci kůže, ale v závažných případech mohou pacienti vyžadovat systémovou léčbu silnými imunosupresivy - jako je cyklosporin A nebo takrolimus - a antibiotiky k prevenci infekce bakteriemi stafylokokového typu.

K léčbě AD je nyní k dispozici řada parafarmaceutických přípravků na bázi oleje ze semen Cannabis sativa L, zejména konopí. Navzdory klamavé reklamě, která se při prodeji těchto přípravků často používá, však olej ze semen konopí neobsahuje kanabinoidy ani jiné bioaktivní fenolové sloučeniny a jeho léčebný účinek nepřesahuje rámec jakéhokoli jiného přípravku obsahujícího polynenasycené mastné kyseliny a podporujícího hydrataci kůže.

Soudě podle předklinických studií však mají kanabinoidy velký potenciál i pro terapeutické zvládání AD (Ong PY, 2009; Wollenberg a kols, 2014). V tomto ohledu selektivní agonisté CB1R inhibují aktivaci mastocytů a uvolňování histaminu. Navíc bylo prokázáno, že lokální aplikace analogů anandamidu snižuje kožní zánět u zvířecích modelů AD (Kim et al., 2015). Jiní autoři naznačují, že exprese CB1R v keratinocytech hraje významnou roli při udržování epidermální bariéry (Gaffal et al., 2014). Konečně bylo také popsáno, že uvolňování histaminu z CB2R inhibuje zánětlivou kožní reakci zprostředkovanou IgE a intenzivní spontánní pruritus u AD (Maekawa et al., 2006).

Antibakteriální účinek přípravků z Cannabis sativa a fytokanabinoidů je znám již desítky let, avšak teprve nedávno byla prokázána antibakteriální aktivita kanabinoidů THC, CBD, CBG a jejich prekurzorů (kyselých forem) proti stafylokokům rezistentním vůči meticilinu (Appendino et al., 2008).

V rostlině bylo identifikováno téměř 100 kanabinoidů a velké množství dalších bioaktivních látek, jako jsou fenolické látky a terpeny, které mají také významné antioxidační a protizánětlivé účinky (Hanuš et al., 2016; Russo, 2011). Předpokládá se, že kanabinoidy a další typy sloučenin mají vzájemně se ovlivňující synergické účinky. To by vysvětlovalo, proč bylo v některých studiích in vitro dosaženo lepších výsledků s extrakty z rostliny než s čistými izolovanými sloučeninami. Ačkoli se obsah kanabinoidů a dalších typů sloučenin liší v závislosti na odrůdě rostliny, lze říci, že kanabinoidy mají vzhledem ke svým protizánětlivým a antibakteriálním vlastnostem obrovský potenciál pro léčbu AD.

Kanabinoidy a fibrotická kožní onemocnění

Systémová sklerodermie (nebo skleróza) (SSc) je vzácné autoimunitní onemocnění, které má tři hlavní charakteristiky: dysfunkci fibroblastů, což vede ke zvýšenému ukládání proteinů z extracelulární matrix, vaskulopatii malých cév, která vede k hypoxii tkáně, a imunitní reakci s produkcí prozánětlivých cytokinů a autoprotilátek. SSc je charakterizována progresivním ztluštěním a fibrózou kůže, sekundárně v důsledku nadměrného hromadění kolagenu, které může být omezeno na kůži (lokální - nebo omezená - kožní SSc) nebo se rozšířit do vnitřních těles (difuzní SSc). SSc začíná mikrovaskulárním poškozením a zánětem. Poté následuje aktivace fibroblastů, která je klíčovou událostí při rozvoji fibrózy.

Nejnovější důkazy ukazují, že genetická a farmakologická manipulace s endokanabinoidním systémem moduluje fibrotickou reakci. Také receptory CB1 a CB2 vykazují v experimentálních modelech kožní fibrózy různé vzorce. Zablokování CB1R zabraňuje aktivaci fibroblastů a má silný antifibrotický účinek (Marquart et al., 2010). Úloha CB1R jako profibrotického receptoru byla potvrzena také u myší s knock-outem FAAH, u nichž mohou vysoké hladiny endokanabinoidů vyvolat fibrózu cestou závislou na CB1R. Na druhé straně aktivace CB2R zabraňuje kožní fibróze a infiltraci tkáňových leukocytů v modelech experimentální kožní fibrózy (Akhmetshina et al., 2009). V důsledku toho JWH-133, syntetický agonista CB2R, ruší experimentální kožní fibrózu na myších modelech. To se shoduje se skutečností, že CB2R knock-out myši jsou náchylnější k rozvoji fibrózy (Balistreri et al., 2011). Bylo také prokázáno, že agonisté PPARγ inhibují profibrotickou odpověď tím, že potlačují signální dráhu TGFβ. Bylo také prokázáno, že duální agonisté PPARγ/CB2R vykazují silnou protizánětlivou a antifibrotickou aktivitu v experimentálních modelech SSc (Del Río et al., 2016).

References:

1. Akhmetshina, A. Dees C, Busch N, Beer J, Sarter K y cols. The cannabinoid receptor CB2 exerts antifibrotic effects in experimental dermal fibrosis. Arthritis and rheumatism 2009; 60:1129-1136.
2. Appendino G, Gibbons S, Giana A, Pagani A, y cols. Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study. J Nat Prod. 2008; 71:1427-30.
3. Balistreri E, Garcia-Gonzalez E, Selvi E, Akhmetshina A, y cols. The cannabinoid WIN55, 212-2 abrogates dermal fibrosis in scleroderma bleomycin model. Annals of the rheumatic diseases 2011; 70: 695-699.
4. Derakhshan N, Kazemi M. Cannabis for Refractory Psoriasis-High Hopes for a Novel Treatment and a Literature Review. Curr Clin Pharmacol. 2016; 11:146-7.
5. del Río C, Navarrete C, Collado JA, Bellido ML y cols. The cannabinoid quinol VCE-004.8 alleviates bleomycin-induced scleroderma and exerts potent antifibrotic effects through peroxisome proliferator-activated receptor-γand CB2 pathways. Sci Rep. 2016:18; 6:21703
6. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3:771–784.
7. Eaglstein WH, Corcoran G. New drugs and new molecular entities in dermatology. Arch Dermatol. 2011 May;147(5):568-72.
8. Gaffal E, Glodde N, Jakobs M, Bald T y cols. Cannabinoid 1 receptors in keratinocytes attenuate fluorescein isothiocyanate-induced mouse atopic-like dermatitis. Exp Dermatol. 2014; 23:401-6.
9. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: a unified critical inventory. Nat Prod Rep. 2016. 33:1357-1392.
10. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A y cols. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014; 19:1131-41.
11. Kim HJ, Kim B, Park BM, Jeon JE y cols. Topical cannabinoid receptor 1 agonist attenuates the cutaneous inflammatory responses in oxazolone-induced atopic dermatitis model. Int J Dermatol. 2015; 54:e401-8.
12. Maekawa T, Nojima H, Kuraishi Y, Aisaka K. The cannabinoid CB2 receptor inverse agonist JTE-907 suppresses spontaneous itch-associated responses of NC mice, a model of atopic dermatitis. Eur J Pharmacol. 2006; 542:179-83.
13. Marquart S, Zerr P, Akhmetshina A, Palumbo K y cols. Inactivation of the cannabinoid receptor CB1 prevents leukocyte infiltration and experimental fibrosis. Arthritis Rheum. 2010; 62:3467-76.
14. Ong PY. Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2009; 14:165-79.
15. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011. 163:1344-64.
16. Sido JM, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Role of Endocannabinoid Activation of Peripheral CB1 Receptors in the Regulation of Autoimmune Disease. Int Rev Immunol. 2015; 34:403-14.
17. Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. The CB(2) receptor and its role as a regulator of inflammation. Cell Mol Life Sci. 2016; 73: 4449-4470.
18. Wilkinson JD, Williamson EM. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J Dermatol Sci. 2007; 45:87-92.
19. Wollenberg A, Seba A, Antal AS. Immunological and molecular targets of atopic dermatitis treatment. Br J Dermatol. 2014; 170 Suppl 1:7-11.