Od Tanja Bagar
Dr. Tanja Bagar je mikrobioložka s doktorátem z biomedicíny. Získala rozsáhlé zkušenosti s výzkumem v oblasti biotechnologií, molekulární biologie a buněčné signalizace v laboratořích ve Slovinsku, Německu a Velké Británii. Zaměřila se především na endokanabinoidní systém a účinné látky z konopí. Její práce vedla ke vzniku Mezinárodního institutu pro kanabinoidy (ICANNA), kde je výkonnou ředitelkou a předsedkyní odborné rady. Je také zástupkyní ředitele a vedoucí oddělení výzkumu a vývoje v ekologické společnosti. Je aktivní i v akademické sféře. Přednáší mikrobiologii a je děkankou magisterského programu Ekoremediace na fakultě Alma Mater Europaea.
Od Erhan Yarar
Dr. Erhan Yarar je translační lékař s dvacetiletou praxí v dětské onkologii a onkologii dospělých, endokrinologii a v poslední době také v psychiatrii. Je absolventem Hacettepe University/Turecko a získal několik certifikátů na Harvardské univerzitě/USA. Podílel se na několika lékařských spolupracích při léčbě pacientů v různých částech světa, například v USA, Japonsku, Izraeli, Německu, Turecku a na Kypru. Pracuje s alternativní a komplementární medicínou spolu s konvenční medicínou. Je emeritním členem Mezinárodní společnosti pro výzkum konopí a ICANNA. Má zkušenosti s aplikací kanabinoidů, jako jsou CBD, THC, CBG a široké spektrum terpenů, na své pacienty. Napsal mnoho článků, včetně prací o depresi, diabetu a dalších zdravotních stavech s ohledem na endokanabinoidní systém a možnosti využití kanabinoidů v léčebných protokolech.
Všechny živé bytosti mají denní cyklické vzorce, známé jako "cirkadiánní rytmy". Název pochází z latinského slova "circa", což znamená "kolem". Všechny bytosti žijící na Zemi jsou pod vlivem denních/nočních cyklů a otáčení Země kolem Slunce. Všichni vnímáme tyto pravidelné vnější změny a synchronizujeme své fyzické aktivity, jako je chování, příjem potravy, energetický metabolismus, odpočinek, regenerační pohyb a imunitní funkce, a tím prodlužujeme své šance na přežití.
Od raných forem života můžeme pozorovat všudypřítomné vnitřní "hodiny", které se zachovaly v průběhu evolučního procesu a které koordinují rytmické fyziologické a biochemické změny v reakci na světlo/tmu, neboť ta představuje u savců nejdominantnější a nejsilnější podnět. Environmentální signály, označované jako "zeitgebery", určují fázi cyklu vzhledem k vnějšímu času v procesu označovaném jako "entrainment". Reakce cirkadiánních hodin na zeitgebery závisí jak na síle podnětu, tak na cirkadiánní fázi, během níž se uplatňuje. Zeitgebery tedy mohou cirkadiánní hodiny urychlit nebo zpozdit, a tím zajistit jejich synchronizaci se slunečním dnem.
Photo: Institut Icanna
Cirkadiánní rytmus je vytvářen endogenně geneticky zakódovanými molekulárními hodinami neboli "hodinovými geny", jejichž aktivita a produkty vytvářejí cyklické změny v naší fyziologii s periodicitou přibližně jednoho dne. Cirkadiánní hodiny jsou řízeny geneticky a mutace v hodinových genech mohou měnit rytmické chování u lidí, ale i u hmyzu, rostlin, hub a bakterií. Cirkadiánní hodiny jsou v podstatě autonomní, vnitřní systém měření času a představují autoregulační posloupnost exprese, akumulace a degradace produktů hodinových genů. To následně vytváří oscilace v biochemii, fyziologii a chování. U živočichů řídí molekulární hodiny expresi genů v celém těle, a tím časově kontrolují aktivitu a funkci různých buněk a orgánů. Normální cirkadiánní fyziologii vytváří hierarchická síť centrálních a periferních hodin.
Zdroj: Patke A, Young MW, Axelrod S. Molekulární
mechanismy a fyziologický význam cirkadiánního systému
rytmů. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84.
doi: 10.1038/s41580-019-0179-2.
Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006
Centrální cirkadiánní pacemaker se nachází v suprachiasmatických jádrech (SCN). Jedná se o velmi malou oblast mozku umístěnou v hypotalamu, která se nachází přímo nad optickým chiasmem. Přijímá informace o denním čase ze světla detekovaného vnitřně světlocitlivými buňkami (ipRGC). Molekulární hodiny byly prokázány nejen v SCN, ale prakticky ve všech tkáních a buňkách těla. Říká se jim "periferní hodiny" a jejich existence byla prokázána v játrech, plicích, ledvinách, srdci, kosterním svalstvu, tukové tkáni a mnoha dalších tkáních. Výjimkou jsou embryonální kmenové buňky a indukované pluripotentní kmenové buňky, které zřejmě nevykazují funkční cyklus molekulárních hodin. Existuje množství důkazů o tom, že centrální hodiny a periferní hodiny jsou pro funkci orgánů a celého těla nezbytné.
Informace o vnitřním denním čase jsou vysílány do zbytku těla prostřednictvím hormonů, sympatického nervového systému (SNS), parasympatického nervového systému (PNS), tělesné teploty a endokanabinoidního systému. Bylo prokázáno, že rezonance vnitřního času a času prostředí podporuje dlouhověkost, zatímco vnitřní cyklus, který neodpovídá cyklům světla a tmy, zkracuje délku života.
Nesoulad vnitřní periodicity s rytmem prostředí je škodlivý pro zdraví a kondici u všech druhů a výzkumy ukazují, že nesoulad hodin je horší než žádný.
Souhra endokanabinoidního systému a cirkadiánního rytmu
Orgány a tkáně v celém těle, které mají centrální a periferní cirkadiánní hodiny, mají také funkční endokanabinoidní systém; exprimují kanabinoidní receptory a/nebo produkují endokanabinoidy. Exprese kanabinoidního receptoru 1 (CB1) již byla prokázána v hypotalamu, včetně SCN, a přítomnost dalších složek endokanabinoidního systému byla prokázána i v jiných systémech, orgánech a tkáních v těle. Endokanabinoidy jsou lipofilní molekuly, které působí jako retrográdní signální molekuly a jsou produkovány postsynaptickou buňkou. Poté, co se dostanou do synaptické štěrbiny, aktivují kanabinoidní receptory na presynaptické buňce a regulují excitabilitu neuronů. Nejnovější důkazy silně naznačují, že astrocyty hrají v této retrográdní signalizaci důležitou roli jako prostředek jemného vyladění reakcí na kanabinoidy. V SCN, centrálním cirkadiánním pacemakeru, astrocyty nejen vylaďují retrográdní odpovědi, ale mají také aktivní úlohu při integraci informací o denním čase do sítě SCN.
Endogenní kanabinoidní signalizace je uznávána jako všudypřítomný signální systém, který koordinuje mezibuněčnou komunikaci v mnohobuněčných organismech. Bylo prokázáno, že ECS a jeho manipulace exogenními kanabinoidy ovlivňuje cykly spánek/bdění, regulaci teploty, spotřebu potravy a ukládání tuků, regulaci autonomních a endokrinních funkcí centrálního nervového systému (CNS), chování řízené odměnou, gastrointestinální funkce, náladu a smyslové vnímání. Všechny tyto procesy mají cyklický cirkadiánní rytmus. ECS má modulační úlohu a slouží jako prostředek k udržení homeostatického nitrobuněčného prostředí; svým způsobem funguje jako strážce naší vnitřní rovnováhy.
ECS je s cirkadiánním rytmem provázána v několika ohledech, přičemž některé ukazují na "downstream" a jiné na "upstream" regulaci. Množství endokanabinoidů, jejich degradačních a syntetických enzymů a jejich receptorů vykazuje tkáňově specifické denní změny, což naznačuje, že ECS je "downstream" cirkadiánních regulátorů. Na druhou stranu exogenní a endogenní kanabinoidy ovlivňují mnoho důležitých fyziologických procesů, které vykazují cirkadiánní rytmus: spánek-bdění, tělesná teplota, endokrinní sekrece HPA, příjem potravy, učení a paměť a pohybová aktivita. Tato zjištění naznačují, že ECS je "předřazen" cirkadiánním procesům. Nejnovější výzkumné poznatky naznačují, že ECS slouží jako spojovací článek mezi cirkadiánními regulátory (vnitřními hodinami) suprachiasmatického jádra a následujícími fyziologickými reakcemi.
Zajímavé je, že samotný ECS vykazuje rytmické chování. Byly zaznamenány specifické cyklické vzorce ve třech hlavních složkách ECS, a to v obsahu endokanabinoidní tkáně, expresi CB1 receptorů a v enzymech řídících syntézu a degradaci endokanabinoidů, což dále podtrhuje úzkou souvislost s cirkadiánním cyklem. Denní rytmické oscilace byly dobře zdokumentovány u anandamidu, kdy zdraví lidé mají třikrát vyšší plazmatickou koncentraci při probuzení než bezprostředně před spánkem, přičemž tato dynamika se při spánkové deprivaci narušuje. Anandamid se obecně nachází v nízkých koncentracích v hipokampu ve spánku a ve vyšších v aktivní fázi. Zajímavé je, že obsah 2-AG v hipokampu byl vyšší v neaktivní fázi a nižší v aktivní a podobná dynamika byla zjištěna také u receptoru CB1. Při aktivaci kanabinoidních receptorů se mění cirkadiánní reakce organismu; aktivace CB1 blokuje světlem vyvolané fázové posuny cirkadiánního chování a zvyšuje vypalování neuronů v SCN snížením presynaptického uvolňování GABA.
Důsledky pro spánek
Zajímavé je propojení obou systémů v epifýze, mozkové oblasti, která syntetizuje a uvolňuje melatonin, hormon odvozený od serotoninu, který moduluje spánkové vzorce v cirkadiánních i sezónních cyklech. Tato žláza přijímá multisynaptické signály ze suprachiasmatického jádra - centrálních cirkadiánních hodin - a exprimuje všechny složky ECS. Receptory CB1 jsou přítomny jak v pinealocytech, tak na terminálech sympatických aferentů do žlázy, a enzymy pro syntézu a degradaci endokanabinoidů ECS jsou exprimovány v epifýze. Je známo, že kanabinoidy ovlivňují produkci melatoninu, protože tetrahydrokanabinol (THC) a další kanabinoidy rostlinného původu snižují syntézu melatoninu v epifýze mechanismem nezávislým na CB1 receptorech.
Existuje řada důkazů, že ECS ovlivňuje organizaci spánku. Podílí se na řízení cyklu spánek/bdění. Dostupné údaje naznačují, že ECS udržuje a/nebo podporuje stav spánku. Anandamid způsobuje snížení bdělosti a zvýšení spánku s pomalými vlnami (SWS) a spánku s rychlými pohyby očí (REMS). Výzkum také ukázal, že akutní podání THC způsobuje pokles REMS a zvyšuje spánek s pomalými vlnami. Naopak bylo zjištěno, že chronické podávání snižuje SWS s nekonzistentními účinky na REMS. Další důkazy podporující roli ECS v regulaci spánku pocházejí ze studií, které prokázaly, že hustota receptorů CB1 se významně zvyšuje během fáze odezvy po spánkové deprivaci. To naznačuje, že zvýšená ECS na úrovni receptoru se může podílet na homeostatickém zotavení po spánkové deprivaci.
V souladu s tímto nedávným výzkumem údaje naznačují, že kanabinoidy by mohly být velmi užitečné při poruchách spánku. Tetrahydrokanabinol (THC) může snížit latenci spánku, ale při chronickém užívání by mohl dlouhodobě zhoršovat kvalitu spánku. Kanabidiol (CBD) může mít terapeutický potenciál pro léčbu nespavosti, zejména u poruch spánkového chování REM a nadměrné denní spavosti. Bylo prokázáno, že syntetické kanabinoidy, jako je nabilon a dronabinol, jsou prospěšné u obstrukční spánkové apnoe díky svým modulačním účinkům na serotoninem zprostředkované apnoe. Bylo také prokázáno, že nabilon snižuje noční můry spojené s posttraumatickou stresovou poruchou a zlepšuje spánek u pacientů s chronickou bolestí.
Závěry
Mnoho fyziologických procesů je regulováno cirkadiánními rytmy a stále více údajů ukazuje, že dysregulace cirkadiánních rytmů nebo nesoulad mezi cirkadiánní rytmicitou, k němuž dochází v moderní lidské společnosti, přispívá k lidským onemocněním. Zdá se, že ECS je klíčovým článkem mezi cirkadiánními hodinami a následujícími reakcemi, což ukazuje obousměrný vztah mezi signalizací ECS a cirkadiánními procesy. Kanabinoidy, jak rostlinného původu, tak syntetické, vykazují obrovský potenciál regulovat nerovnováhu v cirkadiánní rytmice a spánku. Díky své základní vyvažovací funkci kanabinoidy modulují aktivitu SCN a centrálního cirkadiánního pacemakeru, jakož i dalších cirkadiánních hodin v celém těle, čímž přispívají k celkovému zdraví a pohodě.
Zvláště zajímavá je souhra mezi ECS, cirkadiánní rytmicitou a spánkem. Vzhledem k tomu, že nespavost a další poruchy spánku se stávají velmi rozšířeným onemocněním, které je spojeno se zvýšenými zdravotními riziky, má potenciál kanabinoidů pro podporu spánku velký význam. Nespavost je nejčastější poruchou spánku, která je hlášena u ∼30 % dospělých a chronická nespavost asi u 10 %. Vysoká je také prevalence obstrukční spánkové apnoe, která se odhaduje na 9-21 % u žen a 24-31 % u mužů. Důkazy naznačují, že kanabinoidy užívané ve správný čas a ve vhodné koncentraci a složení mohou být velmi prospěšné pro navození spánku a úpravu jeho architektury, pravděpodobně díky svým modulačním účinkům na cirkadiánní hodiny, čímž významně přispívají ke zdraví, pohodě a produktivitě jedince a vzhledem k jejich rozšířenosti i společnosti
Odkazy
Vaughn LK, Denning G, Stuhr KL, de Wit H, Hill MN, Hillard CJ. Endokanabinoidní signalizace: má rytmus? Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):530-43. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00790.x. PMID: 20590563; PMCID: PMC2931554.
Acuna-Goycolea C, Obrietan K, van den Pol AN. Cannabinoidy excitují neurony cirkadiánních hodin. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10061-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5838-09.2010. PMID: 20668190; PMCID: PMC2927117.
Patke A, Young MW, Axelrod S. Molekulární mechanismy a fyziologický význam cirkadiánních rytmů. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84. doi: 10.1038/s41580-019-0179-2. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.
Hablitz LM, Gunesch AN, Cravetchi O, Moldavan M, Allen CN. Cannabinoid Signaling Recruits Astrocytes to Modulate Presynaptic Function in the Suprachiasmatic Nucleus [Kanabinoidní signalizace rekrutuje astrocyty k modulaci presynaptické funkce v suprachiasmatickém jádru]. eNeuro. 2020 Feb 13;7(1):ENEURO.0081-19.2020. doi: 10.1523/ENEURO.0081-19.2020. PMID: 31964686; PMCID: PMC7029187.
Babson KA, Sottile J, Morabito D. Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the Literature (Konopí, kanabinoidy a spánek: přehled literatury). Curr Psychiatry Rep. 2017 Apr;19(4):23. doi: 10.1007/s11920-017-0775-9. PMID: 28349316.
