Od Manuel Guzmán
Manuel Guzmán je profesorem biochemie a molekulární biologie na Univerzitě Complutense v Madridu, členem Španělské královské akademie farmacie a členem správní rady Mezinárodní asociace pro kanabinoidní léčiva. Jeho výzkum se zaměřuje na studium mechanismu účinku a terapeutických vlastností kanabinoidů, zejména v nervovém systému. Tato práce dala vzniknout více než stovce publikací v odborných mezinárodních časopisech a také několika mezinárodním patentům o možném terapeutickém využití kanabinoidů jako protinádorových a neuroprotektivních léčiv. Běžně spolupracuje s vědeckými recenzními a finančními agenturami.
Možná protinádorová aktivita kanabinoidů je jedním z aspektů současného biomedicínského výzkumu těchto molekul, na který se média zaměřují nejvíce.
Například přehled nedávno zveřejněný v časopise Cureus (DOI: 10.7759/cureus.3918 ) ukázal, že zpráv objevujících se na sociálních sítích o hypotetické léčebné síle konopí u onkologických pacientů (I) přibývá desetkrát rychleji než těch, které se týkají standardní protinádorové léčby, (II) mezi nesčetnými alternativními protinádorovými terapiemi se nejvíce diskutuje o terapii konopím (23,5 %) a (III) v naprosté většině případů jsou zprávy nepravdivé (autoři článku odhadli jednu pravdivou zprávu na každých 118 zveřejněných).
Dalším jasným odrazem popularity tohoto tématu je velký počet článků publikovaných na internetových stránkách nadace CANNA na toto téma. Několik kolegů (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan, Mike Tagen - a omlouvám se, pokud jsem na někoho zapomněl) tak spolu se mnou strávilo poslední roky šířením našich poznatků o protinádorovém působení kanabinoidů a jeho základních mechanismech.
V tomto článku se pokusím aktualizovat stav tohoto tématu, přičemž se zaměřím spíše na "syrovou" klinickou realitu (pacienti) než na často "iluzorní" preklinický výzkum (myši). Jak jsem upozornil ve dvou předchozích článcích, trpké zkušenosti posledních desetiletí nám ukazují, že u nemocí s nejvyšším výskytem a/nebo morbiditou a mortalitou v našem prostředí, jako jsou rakovina, kardiovaskulární choroby a neurodegenerativní onemocnění, byly četné terapeutické studie prováděné na myších v praxi neúspěšné z hlediska jejich převedení na pacienty. Ano, malé laboratorní myši jsou bohužel patofyziologicky mnohem jednodušší a odolnější zvířata než my.
Již mnoho let se hromadí množství vědeckých studií, které ukazují, že THC a další kanabinoidy mají protinádorové účinky v preklinických modelech rakoviny a že tak činí prostřednictvím velmi složitého mechanismu, který v závislosti na typu nádoru zahrnuje kombinaci přinejmenším (I) inhibice buněčné proliferace, (II) indukce buněčné smrti procesem apoptózy, (III) inhibice nádorové angiogeneze a (IV) inhibice buněčné invaze a metastazování. Ačkoli tyto studie zahrnovaly použití mnoha různých typů nádorových buněk, mnoho z nich se zaměřilo na buňky glioblastomu. Navíc několik dosud provedených klinických studií s kanabinoidy zahrnovalo pouze pacienty s glioblastomem. Proto se zaměřím na tento typ nádoru.
Co je glioblastom? Gliomy jsou tradičně definovány jako nádory nervového systému, které vykazují histologické a ultrastrukturální charakteristiky glie (tj. buněk doprovázejících neurony v našem nervovém systému). WHO v současnosti klasifikuje gliomy podle různých kritérií, jako jsou jejich buněčné charakteristiky (typ gliové buňky), stupeň malignity (od 1, nejnižší, po 4, nejvyšší) a molekulární charakteristiky (výskyt té či oné genetické mutace). Ze všech gliomů je glioblastom (donedávna nazývaný "multiformní glioblastom" nebo "astrocytom 4. stupně") nejčastějším primárním nádorem mozku u dospělých a jedním z nejagresivnějších nádorů (spolu například s adenokarcinomem slinivky břišní 4. stupně). Toto dramatické chování glioblastomů je způsobeno především jejich vysokou schopností proliferace a invaze, velmi vysokou akumulací mnohočetných onkogenních mutací a jejich překvapivou schopností unikat antineoplastickým účinkům chemo- a radioterapie.
V současné době se léčba glioblastomu v první linii, známá jako "Stuppův protokol", skládá ze tří po sobě jdoucích fází: (I) maximální chirurgická resekce léze; (II) chemo-radioterapie protinádorovým lékem temozolomidem (75 mg/m2/den po dobu ozařování); (III) adjuvantní chemoterapie samotným temozolomidem (6 cyklů 150-200 mg/m2/den po dobu 5 z 28 dnů). Tento léčebný režim má bohužel velmi malý vliv na průběh onemocnění. Medián celkového přežití od stanovení diagnózy nádoru a po léčbě tímto protokolem je tedy 12-16 měsíců. V obvyklém případě progrese nebo recidivy po léčbě první linie Stuppovým protokolem je celkové přežití 3-9 měsíců. Byly provedeny desítky klinických studií s různými chemoterapeutiky a také s imunologickými nebo genovými terapiemi, které se snažily vylepšit Stuppův protokol, ale úspěchy byly jen velmi okrajové. Proto je naprosto nezbytné vyvinout nové terapeutické zásahy, které by zlepšily léčbu pacientů s glioblastomem.
V posledních několika desetiletích se hlavní zaměření protinádorové léčby vyvinulo z nespecifické chemo- a radioterapie na "personalizované" a molekulárně cílené zásahy. V souvislosti s kanabinoidy, jak víme a připomněli jsme výše, aktivace definovaného molekulárního cíle (kanabinoidních receptorů CB1 a CB2) skupinou selektivních sloučenin (THC a další agonisté těchto receptorů) účinně a bezpečně inhibuje růst buněk glioblastomu na myších a potkaních modelech prostřednictvím poměrně dobře známých mechanismů účinku. Preklinické důkazy rovněž naznačují, že THC zvyšuje terapeutickou účinnost temozolomidu a radioterapie u myší. Jednou z nejžádanějších vlastností každé protinádorové léčby je navíc její selektivní působení na maligní buňky. V tomto ohledu THC vyvolává apoptózu glioblastomových buněk, aniž by významně ovlivňoval přežívání normálních, nenádorových buněk.
V našich znalostech o protinádorové aktivitě kanabinoidů však stále existují významné mezery, které by vyžadovaly budoucí preklinický výzkum, aby bylo možné optimalizovat terapie, které by bylo možné převést do klinické praxe. Například bychom měli (I) prohloubit naše znalosti o molekulárních mechanismech protinádorového působení kanabinoidů; (II) přesně definovat úlohu endokanabinoidního systému při vzniku, růstu a progresi nádorů; (III) navrhnout experimentální terapie na bázi kanabinoidů, které nabízejí největší účinnost a bezpečnost pro léčbu glioblastomu (a dalších nádorů); a (IV) identifikovat molekulární markery k předvídání odpovědi na potenciální protinádorové terapie kanabinoidy.
Doposud byly provedeny tři malé klinické studie u pacientů s glioblastomem, jejichž cílem bylo zhodnotit potenciální protinádorový účinek kanabinoidů. V pilotní studii fáze 1a provedené ve Španělsku (publikované v časopise British Journal of Cancer v roce 2006; DOI: 10.1038/sj.bjc.6603236) bylo 9 pacientů s recidivujícím glioblastomem léčeno intrakraniálně THC. Ačkoli vzhledem k malé velikosti souboru nebylo možné vyvodit žádné statisticky relevantní závěry, léčba se ukázala jako bezpečná a zdálo se, že někteří pacienti na ni reagovali ve smyslu nižší rychlosti růstu nádoru (stanovené zobrazovacími technikami mozku) a nižší exprese markerů malignity ve vzorcích nádoru.
Následně v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 1b organizované britskou společností GW Pharmaceuticals (publikováno v časopise British Journal of Cancer v roce 2021; DOI: 10.1038/s41416-021-01259-3) byl celkem 21 pacientům (12 ve skupině se Sativexem, 9 ve skupině s placebem) s recidivujícím glioblastomem podáván oro-slizniční lék Sativex (poměr THC/CBD 1:1) společně se standardním adjuvantním temozolomidem. Byl učiněn závěr, že přípravek Sativex má přijatelný profil bezpečnosti a snášenlivosti, bez zjevných relevantních lékových interakcí.
Sativex se navíc jevil jako účinný doplněk temozolomidu, protože zlepšil míru přežití po 1 roce (83 % Sativex vs. 44 % placebo; p = 0,042) a po 2 letech (50 % Sativex vs. 22 % placebo; p = 0,134). A konečně, v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 2 provedené v Austrálii (publikované v časopise Frontiers in Oncology v roce 2021; DOI: 10.3389/fonc.2021 .649555) byly perorálně užívány dva standardizované konopné oleje (poměr THC/CBD 1:1 nebo 4:1) u celkem 88 pacientů (45 ve skupině s poměrem 1:1, z nichž 29 studii dokončilo; 43 ve skupině s poměrem 4:1, z nichž 32 studii dokončilo) s recidivujícími nebo inoperabilními gliomy vysokého stupně. Bylo zjištěno, že olej v poměru 1:1 (ale nikoliv olej v poměru 4:1) zlepšil některé parametry kvality života, jako je fyzická (p = 0,025) a funkční (p = 0,014) kapacita a také navození spánku (p = 0,009), aniž by vyvolal významné nežádoucí účinky. Při použití retrospektivní kohorty případů jako srovnávací skupiny však nebyly pozorovány žádné příznivé účinky na progresi nádoru.
Stručně řečeno, tyto tři doposud provedené klinické studie, pokud se na ně podíváme optimistickým pohledem, se zdají naznačovat, že ano, "kde je kouř, tam je oheň". Je však zřejmé, že je zapotřebí provést na toto téma více robustních klinických studií. V tomto ohledu lze doufat, že nám nadcházející roky poskytnou cenné údaje přinejmenším ze dvou klinických studií: (I) otevřená studie fáze 2, která bude provedena ve Španělsku a která bude hodnotit účinek perorálního přípravku THC/CBD (v poměru 1:1) v první linii (tj. v první linii léčby), po operaci a současně se standardní chemo-radioterapií založenou na temozolomidu) u 30 pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03529448); a (II) randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 organizovaná ve Velké Británii organizacemi The Brain Tumour Charity a GW Pharmaceuticals, která bude zkoumat účinek přípravku Sativex společně se standardním adjuvantním temozolomidem u 230 pacientů s recidivujícím glioblastomem (https://www.thebraintumourcharity.org/media-centre/news/research-news/phase-2-trial-cannabis-based-drug-glioblastomas).
Doufejme, že tyto (a v ideálním případě i další) robustní a dobře navržené studie jednou provždy objasní, zda lze kanabinoidy skutečně začlenit do dnes velmi omezeného farmakologického arzenálu pro léčbu glioblastomu. Pokud ano, je pravděpodobné, že by to mohlo otevřít dveře ke klinickým zkouškám u dalších typů rakoviny.
