Terpeny a přidružené účinky: kanamimetické rostliny

Terpeny jsou nejhojnější skupinou molekul v přírodě s přibližně 20.000 až 30.000 různými sloučeninami. Základní strukturou je isopren, uhlovodík (sloučenina uhlíku a vodíku) s 5 atomy uhlíku. V kultivarech (pěstovaných odrůdách) konopí je popsáno přibližně 200 různých terpenů. Pokud jde o terpeny v různých kultivarech konopí, zajímají nás zejména monoterpeny (s 10 atomy uhlíku) a seskviterpeny (s 15 atomy uhlíku), které jsou zodpovědné za vůni a chuť většiny rostlin. V případě konopí bychom měli zvážit také flavonoidy a těkavé sloučeniny síry některých kultivarů, které poskytují exotické chutě a vůně.

Monoterpeny a seskviterpeny se syntetizují v žláznatých trichomech, což jsou komplexní struktury společné mnoha botanickým druhům: monoterpeny se syntetizují v květech a seskviterpeny v listových strukturách.

Vždy proto doporučujeme používat květy a listy v různých množstvích pro extrakci z celé rostliny. Některé monoterpeny, jako například myrcen, limonen, linalool, pinen, eukalyptol, citral, geraniol, jsou hojnější v různých kultivarech. Pokud jde o seskviterpeny, mezi nejčastěji se vyskytující v rostlině konopí patří betakaryofylen, humulen a bisabolol.

Monoterpeny se v rostlině vyskytují v poměru 8:1 k seskviterpenům, nicméně během sušení rostlinného materiálu se tento poměr snižuje prakticky na 1:1, protože během sušení se mnoho monoterpenů ztrácí. Při pokojové teplotě jsou to těkavé molekuly a prakticky od 20 °C se již šíří a rozptylují vzduchem.

Tyto sloučeniny mají v rostlinách mnoho funkcí: obranu proti patogenům, ochranu před UV zářením, komunikaci na dlouhé vzdálenosti s ostatními konspecify, ochranu před predátory, přitahování opylovačů, tedy širokou škálu důležitých funkcí pro svět rostlin.

Monoterpeny a seskviterpeny nacházející se v rostlinách konopí jsou stejné jako ty, které se nacházejí v jiných botanických druzích. Například limonen, který se hojně vyskytuje v mnoha kultivarech konopí, je stejná molekula, která se nachází v citronech a dalších citrusových plodech: tyto terpeny jsou společné v botanickém světě. Pinen, který se hojně vyskytuje v borovicích, se také často vyskytuje v kultivarech konopí. Tyto dva terpeny jsou pravděpodobně v přírodě nejhojnější.

Nacházejí se v rostlinách, živočiších a mikroorganismech a je zajímavé, že ačkoli se evolučně velmi liší, všechny syntetizují terpeny pro svou obranu a ochranu.

Koncept „přidruženého účinku" se poprvé objevil v roce 1998 v European Journal of Pharmacology a byl to S. Ben-Shabat a několik kolegů (mimo jiné prof. Mechoulam), kdo přišli s teorií, že vazba endokanabinoidu 2-AG (2-arachidonoylglycerol) na receptory CB1 a CB2 byla účinnější v přítomnosti jiných endogenních mastných kyselin, které ještě nebyly součástí endokanabinoidního systému (ECS). Další článek zveřejněný ve stejném časopise rozšířil toto chápání také na anandamid.

Tento koncept byl později rozšířen o fytokanabinoidy, ale nebylo jasné, jak tento účinek funguje na molekulární úrovni. Osobně si myslím, že tento koncept přidruženého účinku není jedinečný pro Cannabis Sativa L., ale mohl by být aplikován na mnoho druhů rostlin se složitým a polymolekulárním složením, jako jsou například mnohé léčivé rostliny.

Stejně jako endokanabinoidy nepůsobí izolovaně, nepůsobí tak ani kanabinoidy z rostlin. Účinky THC a CBD jsou ovlivněny desítkami aromatických terpenů, flavonoidů a minoritních kanabinoidů, které mohou být přítomny v daném kultivaru.

Až donedávna jsme si mysleli, že tzv. kanabinoidy jsou přítomny pouze v rostlině konopí: tyto sloučeniny jsou chemicky terpenofenoly, stejné chemické skupiny jako terpeny, takže jsme předpokládali, že terpeny přítomné v různých kultivarech, jako je limonen nebo myrcen, by mohly působit prostřednictvím ECS receptorů, jako jsou CB1, CB2 atd.

Nyní máme důkazy o tom, že některé terpeny v rostlině konopí modulují stejné receptory jako kanabinoidy. To bylo předvídatelné vzhledem k nízké specificitě receptorů spojených s proteinem G, jako jsou CB1 a CB2, a také k jejich promiskuitní interakci s molekulami různých chemických skupin, i když si strukturou nejsou zcela podobné.

Endokanabinoidy jsou polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a fytokanabinoidy jsou terpenofenoly, ale modulují stejné receptory spřažené s proteinem G, jako jsou CB1, CB2 nebo GPR55.

Když mluvíme o molekulární struktuře a receptoru nebo receptorech, musíme vždy vzít v úvahu dva důležité faktory: afinitu a účinnost. Vazba molekuly na konkrétní receptor je určena její afinitou; čím vyšší je afinita, tím rychleji se na receptor váže ve srovnání s jinými molekulami. Proto se k receptoru váže ta z konkurenčních molekul s nejvyšší afinitou.

Účinností rozumíme sílu biologického účinku ve vztahu ke koncentraci. Molekuly, které mají nižší afinitu než jiné, mohou být stále účinnější: znamená to, že k receptoru mají menší afinitu, ale když jsou vázány na specifické místo, jsou účinnější než jiné molekuly, které jsou k témuž receptoru afinnější. Jak uvidíme níže, je tomu tak u některých terpenů rostliny konopí ve srovnání s kanabinoidem, jako je THC.

Nedávné studie ukazují, že určité terpeny, jako je alfa a beta pinen, borneol, eukalyptol, geraniol, humulen, limonen, linalool, myrcen, ocimen, sabinen, terpineol a terpinolen, modulují receptor CB1, zatímco beta karyofylen, eukalyptol, myrcen, limonen, ocimen, sabinen a terpineol modulují receptor CB2. Data naznačují, že jsou účinnější než samotné THC, protože ovlivňují reakci prostřednictvím CB2 při nižších koncentracích než THC.

Dalším důležitým zjištěním je, že endokanabinoid 2-AG je účinnější než bylinné THC při aktivaci CB1 i CB2, což vyžaduje nižší koncentrace k dosažení stejného biologického účinku prostřednictvím těchto receptorů.

Pokud jde o synergii mezi terpeny a THC, jedním z možných vysvětlení zvýšené aktivace receptoru CB1 THC v přítomnosti terpenů je kumulativní efekt, kdy terpen i THC přispívají k aktivaci receptoru, ačkoli se zdá, že to neplatí pro všechny terpeny obecně. Zdá se, že terpeny působí jako alosterické modulátory a prokázaný synergismus naznačuje modulační účinek terpenu na interakci mezi THC a receptorem CB1. Tato modulace několikanásobně zvyšuje aktivaci receptoru CB1 odvozenou z THC a vyžaduje velmi nízké koncentrace terpenů v poměru k THC, v poměrech terpenů/kanabinoidů podobných poměrům v přírodní rostlině konopí. Kanabidiol také působí jako alosterický modulátor receptorů CB1 a CB2, stejným způsobem jako terpeny. Nezapomeňte, že alosterická modulace může být negativní nebo pozitivní: negativní alosterická modulace účinek snižuje, zatímco pozitivní alosterická modulace jej zvyšuje. CBD působí jako negativní alosterický modulátor, což by mohlo vysvětlovat, proč při společném použití v určitých dávkách moduluje účinek THC na CB1.

To je důležitý fakt: když používáme esenciální oleje, které jsou terpenové chemotypy, nacházíme velmi vysoké koncentrace terpenů ve srovnání s koncentracemi nalezenými v kultivarech konopí.

Tyto vysoké koncentrace terpenů v esenciálních olejích činí jejich užívání problematičtějším: například při perorálním užívání se může objevit toxicita a nežádoucí účinky, ačkoli aromaterapie je nejběžnějším a nejúčinnějším způsobem podání.

Příroda v tomto případě již zohledňuje, že spojení kanabinoidů a terpenů v Cannabis Sativa L. musí mít jiný poměr, aby nebylo toxické, a liší se v procentech od jiných druhů rostlin, které syntetizují terpeny. Například v některých druzích levandule lze nalézt až 35 % linalolu, zatímco v případě kultivaru konopí by již bylo za vysoké procento linalolu 1,5 %.

Až donedávna data naznačovala, že v Cannabis Sativa L. celkový podíl terpenů vzávně překročil 4 % celkové rostliny; dnes můžeme najít rostliny s obsahem terpenů až 7 % a tyto kultivary mají podíl THC maximálně 15 %, zatímco kultivary s podílem THC až 30–32 % (jak inzerují různé semenné banky). THC a monoterpeny mají stejné syntetické prekurzory, takže pokud se podíl THC zvýší, procento monoterpenů se sníží.

Je důležité si uvědomit, že k modulaci endokanabinoidní tkáně (ECS) můžeme použít různé strategie a že použití rostliny konopí je jen jednou z nich, velmi účinnou a ne příliš toxickou. Ve skutečnosti však můžeme dosáhnout výsledků i s jinými rostlinami, které můžeme nazvat kanamimetiky, u kterých známe obecné terpenové složení a molekulární dráhy účinku, které, jak vidíme, jsou společné s kanabinoidy a terpeny Cannabis Sativa L.

Mnohé z těchto rostlin se již tradičně používají a zahrnují kakao (Theobroma cacao), černý pepř (Piper nigrum), chmel (Humulus lupulus), smil (Helichrysum umbraculigerum), třapatku obecnou (Acmella oleracea), třapatky (Echinacea) a játrovky (Radula marginata a perrottetii).

Tyto rostliny se používají jako tradiční léky, zůstávají hlavním zdrojem pro velkou část světové populace a mohou mít potenciál pro specifické lékařské aplikace.

Theobromin a anandamid nacházíme v kakau; CBG v rodu Helicrysum; beta-karyofylen v černém pepři; a v případě Trema Micranthum (člen čeledi Cannabaceae, jako je Cannabis Sativa L., která se vyskytuje v tropických a subtropických pásmech od Mexika po Brazílii) CBD, CBDA, THC, CBC, CBN a CBG již byly identifikovány v různých poměrech, přičemž THC je nejméně hojné – přítomné, ale ve velmi nízkých množstvích. V případě rostliny Trema je velmi zajímavý profil kanabinoidů a terpenů, přičemž dosud byly identifikovány beta pinen, beta myrcen, D-limonen, alfa humulen a beta karyofylen. Máme tedy další botanický druh, ve kterém nacházíme několik kanabinoidů a terpenů, jako například v rostlině Cannabis Sativa L. Jeho známé účinky jsou v podstatě protizánětlivé, antioxidační a analgetické a představuje další zdroj kanabinoidů a terpenů pro léčebné přípravky.

A zamysleme se nad tím, pokud se kanabinoidy jako THC, CBD, CBG, CBN a další nacházejí v jiných botanických rodech nebo druzích, nejen v rostlině Cannabis Sativa L., název kanabinoidy nemusí být nejpřesnější. Měli bychom je nazývat terpenofenoly z rostliny Cannabis Sativa L., i když chápu, že v době jejich pojmenování nebylo známo, že jsou přítomny v jiných botanických rodech a druzích. Ve světě terpenů je toho ještě mnoho k objevení, ale v případě Cannabis Sativa L. začínáme chápat, jak efekt doprovodu skutečně funguje, a je již jasné, že terpeny rostliny modulují endokanabinoidní systém (ECS) i v nepřítomnosti kanabinoidů, což jsme klinicky prokázali u pacientů, kteří si zlepšili zdraví pouze pomocí terpenového chemotypu odpovídajícího jejich stavu.

A konečně je třeba zdůraznit, že když mluvíme o kanabinoidech a terpenech, mluvíme o stejné chemické skupině.

Reference:

Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids

Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
Scientific Reports volume 14, Article number: 29620 (2024)

Biochemical Pharmacology
Volume 212, June 2023, 115548
Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation

Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal ^a, Dana Berneman Zeitouni ^a, Danielle Hen-Shoval ^a, Elyad M. Davidson ^b, Aviel Danieli ^c, Merav Tauber ^c, Yair Ben-Chaim ^c

Biochemical Pharmacology
Volume 243, Part 1, January 2026, 117498
Selective activation of cannabinoid receptors by cannabis terpenes

Author links: Noa Raz ^a, Aharon M. Eyal ^a, Nardine Fahoum-Khalefa ^a, Merav Tauber ^b, Yair Ben-Chaim ^b

Br J Pharmacol
2011 Aug;163(7):1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects

Ethan B Russo ¹
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363