Od Guillermo Moreno-Sanz
Dr. Moreno-Sanz je autorem více než 30 vědeckých článků a 3 patentů popisujících roli endokanabinoidního systému ve vnímání bolesti. Vystudoval biochemii a organickou chemii na univerzitě v Zaragoze a doktorát z neurověd získal na Univerzitě Complutense v Madridu ve Španělsku. Získal rozsáhlé mezinárodní zkušenosti díky dlouhodobým stážím v Nizozemsku, Itálii a Spojených státech, přičemž většinu své akademické kariéry rozvíjel na Kalifornské univerzitě v Irvine, kde objevil novou třídu kanabinoidních analgetik s vysokým klinickým potenciálem. V roce 2017 působil jako konzultant Národní akademie věd USA při přípravě zprávy "The health effects of cannabis and cannabinoids" a později založil společnost Abagune Research, která nabízí vědecké poradenství a řešení v oblasti výzkumu a vývoje pro mezinárodní konopný průmysl. V roce 2020 přebírá vědecké a lékařské vedení společnosti Khiron Life Sciences v Evropě.
Krysa není opice, není člověk.
Psal se rok 2012, když farmaceutický gigant Pfizer zveřejnil výsledky druhé fáze klinické studie zkoumající účinnost molekuly PF-04457845, inhibitoru degradace endokanabinoidu anandamidu, u pacientů s osteoartrózou a chronickou bolestí kolen. Výsledky studie ukázaly, že tento silný inhibitor enzymu FAAH dokázal zvýšit hladinu endokanabinoidů, ale pacienti neuváděli analgetický účinek lepší než u ibuprofenu, který byl použit jako kontrola.1
Tento výsledek byl zklamáním pro všechny, kdo pracují na vývoji tohoto typu sloučenin, které představovaly nejslibnější klinické kandidáty na lék schopný klinicky využívat endokanabinoidní systém od jeho objevu v 90. letech 20. století. Pro mě, který jsem na podobné skupině léčiv pracoval čtyři roky, byl výsledek zklamáním a zároveň fascinující. Je dobře známo, že naprostá většina sloučenin, které dobře fungují na zvířecích modelech, selhává, když se dostanou do klinické praxe. Nicméně skutečnost, že inhibitory FAAH prokázaly účinnost na zvířecích modelech bolesti velmi rozdílné povahy (nociceptivní, zánětlivé, neuropatické atd.), spolu s reálnými důkazy, které znovu a znovu potvrzují široké využití léčebného konopí pro úlevu od chronické bolesti, učinily tuto technologii velmi slibnou pro vývoj nové třídy analgetik s příznivým bezpečnostním profilem. Jakmile byl výsledek stráven, vědecká komunita začala zpochybňovat opodstatněnost výsledku společnosti Pfizer. Jeden z průkopníků farmakologie anandamidu, Vincenzo Di Marzo, se v úvodníku velmi stylově zabýval různými důvody, proč by kontrola bolesti prostřednictvím stimulace endokanabinoidního tonu nemusela být tak fa(ah)ktilní, jak se původně očekávalo.2 Jedním z hlavních argumentů, které Di Marzo ve svém komentáři uvedl, bylo, že kanabinoidy prokázaly účinnost u chronických bolestivých stavů, u nichž pacienti trpěli vyšší mírou úzkosti. Dokonce i řešitelé studie společnosti Pfizer naznačili, že nízká afektivní složka použitého modelu mohla přispět k nedostatečné účinnosti, kterou prokázal PF-04457845. To mi připomnělo recenzi, kterou jsem četl o několik let dříve, když jsem byl studentem před doktorátem, a v níž odborníci na neurologické zpracování bolesti vysvětlovali, že potkani a další nižší savci prostě nemají neuroanatomické struktury zodpovědné za zpracování bolesti u lidí.3 Tehdy jsem tomu nevěnoval velkou pozornost, protože jsem byl v závěrečné fázi doktorátu a poslední věc, o které chcete přemýšlet před obhajobou své práce, je skutečná užitečnost toho, co děláte. Ale od doby, kdy jsem začal pracovat s pacienty užívajícími léčebné konopí, se tento modulační účinek endokanabinoidního systému na afektivní složku chronické bolesti stal jedním z klíčů k vysvětlení reakcí pozorovaných v klinické praxi.
Intenzita bolesti, práh bolesti a utrpení.
Současné poznatky jasně ukazují, že prožívání chronické bolesti u lidí se skládá jak ze senzorické, tak z afektivní dimenze a často je doprovázeno touhou ji ukončit, zmírnit nebo před ní uniknout. Tento afektivní rozměr bolesti je částečně tvořen emocemi, které se vztahují k pacientově přítomnosti nebo krátkodobé budoucnosti, jako je úzkost nebo strach. Další afektivní složka bolesti, "sekundární afekt", je tvořena pocity motivovanými dlouhodobými důsledky existence chronické bolesti, jako je utrpení. Sekundární afekt vychází z propracovanější reflexe, ovlivněné vzpomínkami, pamětí a očekáváním, o ztrátě autonomie a kvality života, o obtížích spojených se snášením dlouhodobé bolesti a o důsledcích pro pacientovu budoucnost a přežití. Chronická bolest je tedy často prožívána nejen jako ohrožení aktuálního stavu těla, pohodlí nebo každodenní aktivity, ale také budoucí pohody a života vůbec.4
Jaký je však vliv kanabinoidů na afektivní složku bolesti? Metaanalýza laboratorních studií na lidech, v nichž se léčba testuje na zdravých dobrovolnících vystavených bolestivým podnětům, nikoli na skutečných pacientech, dospěla k závěru, že podávání léků na bázi kanabinoidů zabraňuje vzniku bolesti tím, že způsobuje malé zvýšení prahu bolesti, ale nesnižuje intenzitu již prožívané bolesti. Naopak, kanabinoidy způsobily, že bolest byla pro účastníky méně nepříjemná a snesitelnější, což naznačuje vliv na emoční zpracování bolesti.5 V jednom z experimentů zahrnutých do této metaanalýzy popsali účastníci, kteří dostávali THC v kombinaci s morfinem, synergický účinek na snížení vnímaného nepohodlí, nikoli však na intenzitu bolesti. Autoři interpretovali tyto dvě složky pomocí přirovnání s rádiem: jeden rozměr odpovídá hlasitosti, s jakou se rádio poslouchá, hlasitěji nebo tišeji. Druhá odpovídá tomu, jak je rádio nepříjemné, což je subjektivní hodnota, která je spíše kvalitativní než kvantitativní a která může, ale nemusí souviset s hlasitostí nebo intenzitou.6 Tento výsledek je v souladu s výsledky získanými v observačních studiích chronických pacientů léčených léčebným konopím, které uvádějí malý vliv na vnímanou intenzitu bolesti, ale silný dopad na kvalitu života související se zdravím a velké zlepšení psychiatrických komorbidit, jako je nálada, úzkost, stres nebo kvalita spánku.7
Paměť bolesti
Jak ale kanabinoidy selektivně modulují afektivní složku bolesti? Ačkoli odpověď zatím není jasná, máme určité indicie, které pocházejí z neurozobrazovacích studií, v nichž jsou účastníci vystaveni bolestivému podnětu. V nich bylo pozorováno, že podávání THC může blokovat zvýšení neuronální aktivity v přední cingulární kůře (ACC), mozkové struktuře, která je zodpovědná za přenos bolestivých informací do vyšších jader, kde jsou integrovány se vzpomínkami a zkušenostmi za účelem vypracování afektivních reakcí. Právě tato dráha chybí u nižších živočichů, jako jsou potkani, kteří vytvářejí mnohem bezprostřednější a méně zpracované reakce na bolestivé podněty.8 Podobně víme, že aktivace kanabinoidního receptoru 1, společného cíle anandamidu a THC, v jiné oblasti mozku zvané amygdala hraje klíčovou roli při vyhasínání averzivních vzpomínek spojených s negativními nebo traumatickými zážitky. Zážitky, které se opakují, se vryjí do paměti a pokračující bolestivé zážitky vytvářejí vzpomínku na bolest. Strach a smutek hrají dominantní roli v životě chronických pacientů, kteří žijí neustále v očekávání, že se bolest objeví. Odborníci zdůrazňují, že je důležité tento strach řešit vytvářením prostorů bez bolesti, a tím u pacienta rozvíjet pocit kontroly, což také přispívá ke snížení jeho celkového stavu úzkosti. Možná i to by mohl být jeden z důvodů, proč by kanabinoidy prostřednictvím kontroly zpracování afektivních složek bolestivých podnětů a vyhasínání negativních vzpomínek spojených s chronickou bolestí mohly být účinnější u pacientů s psychiatrickými komorbiditami, jako je stres, úzkost a deprese, což je většina pacientů trpících chronickou bolestí. Zdá se, že dostupné důkazy naznačují, že trvalé užívání kanabinoidů u tohoto typu pacientů dokáže zlepšit chování, jako je katastrofizace a denní i noční prožívání, a tím usnadnit přijetí, odolnost a pozitivní myšlení o svém zdraví (viz obrázek 9.)
Tyto oblasti mozku, ACC a amygdala, se také podílejí na abnormálním zpracování averzivních podnětů u psychiatrických pacientů. Pozorovací studie zjistily významné zvýšení komunikace mezi těmito dvěma oblastmi během emočních procesů souvisejících se strachem u pacientů s diagnostikovanou úzkostnou poruchou, nikoli však u zdravých dobrovolníků. Tato zvýšená mozková aktivita navíc pozitivně korelovala s úzkostnými příznaky, které pacienti popisovali.10 Z tohoto důvodu mohou léky na bázi konopí představovat účinný doplněk multimodálního plánu farmakologické léčby nejen chronické bolesti, ale také dalších vysilujících chronických stavů s traumatickou složkou, jako jsou úzkostné poruchy, například sociální úzkost nebo generalizovaná úzkost, či posttraumatická stresová porucha.
Úleva
Co se však celá tato modulace neuronálních procesů promítá do života pacienta? V kvalitativních studiích, v nichž jsou zaznamenávány zkušenosti pacientů, kteří užívají konopí pro léčebné účely, se opakují dvě figury, které jsou společné většině výpovědí: první je "povzdech úlevy", což je řečnický obrat, který pacienti běžně používají k popisu účinku, který pociťují po inhalaci konopí. Jde o pocit tělesného a duševního uvolnění, který pacientovi umožňuje přístup k druhému pocitu, a to pocitu "obnovení sebe sama".11 Pacienti popisují, jak jim užívání léčebného konopí umožňuje znovu se spojit sami se sebou, s člověkem, kterým byli předtím, než onemocněli, vykonávat každodenní činnosti, které jim přinášely potěšení, jako je péče o rostliny, procházka s rodinou nebo večeře. Zkrátka zlepšení kvality života související se zdravím, oné křehké rovnováhy mezi strachem z nemoci a láskou k vlastní existenci.
1. Huggins, J. P., Smart, T. S., Langman, S., Taylor, L. & Young, T. An efficient randomised, placebo-controlled clinical trial with the irreversible fatty acid amide hydrolase-1 inhibitor PF-04457845, which modulates endocannabinoids but fails to induce effective analgesia in patients with pain due to osteoarthritis of the knee. Pain 153, 1837-1846 (2012).
2. Di Marzo, V. Inhibitors of endocannabinoid breakdown for pain: not so FA(AH)cile, after all. Pain 153, 1785-1786 (2012).
3. Craig, A. D. A rat is not a monkey is not a human: Comment on Mogil (Nature Rev. Neurosci. 10, 283-294 (2009)). Nat. Rev. Neurosci. 10, 466 (2009).
4. Price, D. D. Psychological and Neural Mechanisms of the Affective Dimension of Pain. Science (80-. ). 288, 1769-1772 (2000).
5. De Vita, M. J., Moskal, D., Maisto, S. A. & Ansell, E. B. Association of Cannabinoid Administration With Experimental Pain in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA psychiatry 75, 1118-1127 (2018).
6. Roberts, J. D., Gennings, C. & Shih, M. Synergistic affective analgesic interaction between delta-9- tetrahydrocannabinol and morphine. Eur. J. Pharmacol. 530, 54-58 (2006).
7. Moreno-Sanz, G., Madiedo, A., Lynskey, M. & Brown, M. R. D. 'Flower Power': Controlled Inhalation of THC-Predominant Cannabis Flos Improves Health-Related Quality of Life and Symptoms of Chronic Pain and Anxiety in Eligible UK Patients. Biomed. 2022, Vol. 10, Page 2576 10, 2576 (2022).
8. Lee, M. C. et al. Amygdala activity contributes to the dissociative effect of cannabis on pain perception. Pain 154, 124-134 (2013).
9. Edwards, M. J., Tang, N. K., Wright, A. M., Salkovskis, P. M. & Timberlake, C. M. Thinking about thinking about pain: a qualitative investigation of rumination in chronic pain. http://dx.doi.org/10.2217/pmt.11.29 1, 311-323 (2011).
10. Robinson, O. J. et al. The dorsal medial medial prefrontal (anterior cingulate) cortexâ€"amygdala aversive amplification circuit in unmedicated generalised and social anxiety disorders: an observational study. The Lancet Psychiatry 1, 294-302 (2014).
11. Lavie-Ajayi, M. & Shvartzman, P. Restored Self: A Phenomenological Study of Pain Relief by Cannabis. Pain Med. 20, 2086-2093 (2019).
