A cura di Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli è una neuroscienziata e specialista nel sistema endocannabinoide, ricerca e insegna, al dipartimento di neuroscienze dell'Università di Padova, in Italia, delle proprietà del cannabis , ed è co-fondatrice di Cannabiscienza, una società dedicata all'educazione degli operatori sanitari sul sistema endocannabinoide e l'uso medicinale del cannabis.
Membro di lunga data dell'International Cannabinoid Research Society e Ambasciatore italiano dell'International Association for Cannabinoid Medicines, Viola ha lavorato in laboratori scienze farmacologiche ed è specializzata nei recettori di cannabinoidi orfani / terpenoidi e nella loro segnalazione in processi come il dolore e l´infiammazione.
Attualmente collabora con Fundacion Canna, il comitato editoriale del Journal of Cannabinoid Medicine, e come autrice ospite su varie riviste del settore, tra cui Project CBD.
Nel corso degli anni, Viola ha partecipato a vari corsi di Educazione Continua in Medicina (ECM) sulla cannabis, istruendo medici e farmacisti di tutto il mondo.
È la vicepresidente di un'organizzazione senza scopo di lucro dedicata all'empowerment delle donne che lavorano con rimedi naturali.
Ciò che le affascina di più della pianta di cannabis è ciò che si può studiare e scoprire del sistema endocannabinoide umano e la sua modulazione con fitocannabinoidi.
Recentemente ha lavorato a stretto contatto con anestesisti utilizzando l'ipnoterapia per valutare il ruolo del sistema endocannabinoide nella capacità di alterare gli stati di coscienza senza l'uso di farmaci.
Gli ultimi anni hanno visto una diffusione rapida e globale senza precedenti di organismi resistenti agli antimicrobici. La cannabis e i suoi fitocannabinoidi sembrano essere una risposta valida per quella che potrebbe facilmente diventare la prossima crisi sanitaria mondiale. In particolare, il cannabigerolo (CBG) sta guadagnando molta attenzione nel mondo scientifico: testato per il suo potenziale antimicrobico, il CBG risulta il cannabinoide più utile contro quei microorganismi che sviluppano resistenza agli antibiotici, un fenomeno che purtroppo è ancora in crescita in tutto il mondo.
Cos'è e dove si trova il CBG
Ma partiamo dall'inizio: Il CBG è il precursore diretto dei più noti cannabinoidi delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), cannabidiolo (CBD) e cannabicromene (CBC).
Possiamo considerarlo come il padre di tutti gli altri cannabinoidi: di solito le piante di cannabis mature non presentano alte percentuali di CBG. La concentrazione di cannabinoidi e di altri metaboliti secondari e il loro rapporto determina il chemiotipo della Cannabis.
Particolari geni e alleli sono responsabili del tipo di cannabinoidi presenti in alcune varietà. (1) I chemiotipi con un'alta concentrazione di CBG sono considerati di tipo 4. (2). Naturalmente, oltre ai geni, molti altri fattori ambientali come la temperatura, le condizioni di illuminazione e i nutrienti possono alterare la produzione di metaboliti secondari finali.
Come si ottengono cultivar con un'alta concentrazione di CBG?
Nella pianta di Cannabis, la biosintesi dei cannabinoidi è una rete molto complessa di processi enzimatici che hanno luogo all'interno dei tricomi ghiandolari. (3).
I cannabinoidi sono sintetizzati e accumulati come acidi carbossilici (es: acido cannabigerolico o CBGA). A volte possono perdere la loro porzione acida e diventare neutri attraverso un processo chiamato decarbossilazione, che è guidato dal riscaldamento e non attraverso un enzima specifico (es: l'acido cannabigerolico o CBGA viene decarbossilato in: cannabigerolo o CBG) (4)
In generale, quasi tutte le reazioni biologiche sono catalisi enzimatiche, dove per catalisi si intende un fenomeno chimico attraverso il quale la velocità di una reazione aumenta grazie all'intervento di una sostanza chiamata catalizzatore, che non viene consumata dalla reazione stessa.
In biologia, i catalizzatori sono enzimi. Affinché una pianta possa produrre THCA, CBDA e CBCA dalla molecola precursore CBGA, sono necessarie alcune reazioni enzimatiche.
Le diverse conversioni di CBG sono catalizzate enzimaticamente da tre diversi enzimi, chiamati sintasi, che sono stati identificati per ogni reazione:
- THC acido sintasi (genera THCA)
- CBD acido sintasi (genera CBDA)
- CBC acido sintasi (genera CBCA)
Le sintasi CBD e THC sono molto simili nella loro affinità (capacità di legame) con il CBG e nella loro capacità catalitica. L'affinità della CBC sintasi con il suo substrato (CBG) è più alta, ma la sua capacità catalitica è più bassa, portando a una minore produzione di CBC.
È stato verificato che i chemiotipi CBD e THC sono controllati da un gene chiamato B, il quale ha due forme (dette alleli) BD e BT, che portano rispettivamente alla formazione dei chemiotipi CBD e THC.
Pertanto, le piante con un alto contenuto di CBD hanno un gene BD/BD (questo significa che entrambi gli alleli, o forme del gene, sono BD).
Le piante con una maggioranza di THC hanno un gene BT / BT; le piante con una quantità simile dei due cannabinoidi hanno un gene con un carattere BT / BD.
Le piante con un carattere CBG predominante, invece, hanno un allele definito B0 che causa un difetto nella sintesi degli altri cannabinoidi.
In altre parole, perché una pianta di cannabis possa produrre prevalentemente CBG, deve avere qualche "problema" con gli enzimi che catalizzano le reazioni agli altri cannabinoidi (CBD, THC, CBC) (5)
Cos'è la resistenza agli antibiotici, e come il CBG può aiutare
L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), in uno dei suoi rapporti, ha pubblicato la prima lista di "patogeni prioritari" resistenti agli antibiotici, composta da 12 famiglie di batteri che rappresentano una grave minaccia per la salute umana. (6) Tra questi, lo Staphylococcus aureus, un batterio GRAM-positivo, è uno dei più infettivi e causa morbilità e mortalità in tutto il mondo.
Ad aggravare ulteriormente la situazione, negli ultimi anni stiamo assistendo a una rapida diffusione (soprattutto negli ospedali e nelle cliniche) di una specie di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (methicillin-resistant S. aureus, o MRSA), resistente a tutti gli antibiotici β-lattamici conosciuti, così come ad altri tipi di antibiotici.
Nel rapporto dell'OMS, il 75% degli altri batteri resistenti è rappresentato da batteri GRAM-negativi, batteri che sono già difficili da trattare con i farmaci, a causa della presenza di una parete cellulare (che non si trova nei GRAM-positivi) che rende molto difficile l'attacco da parte di un farmaco.
Come entrano in gioco la cannabis e il CBG?
"Uncovering the Hidden Antibiotic Potential of Cannabis" ("Scoprire il potenziale antibiotico nascosto della cannabis") è un lavoro recente apparso su ACS Infectious Diseases, la rivista sulle malattie infettive della American Society of Chemistry.(7)
I ricercatori coinvolti nello studio hanno testato l'attività antibatterica contro l'MRSA di una varietà di cannabinoidi disponibili in commercio, compresi i cinque principali fitocannabinoidi: cannabicromene (CBC), cannabidiolo (CBD), cannabigerolo (CBG), cannabinolo (CBN) e tetraidrocannabinolo (THC).
I risultati ottenuti hanno mostrato che tutti i composti hanno una buona attività antibiotica, con i fitocannabinoidi in forma neutra più potenti dei loro precursori acidi (CBCA, THCA...) e dei loro derivati divarinici (CBDV, THCV ...).
Poiché uno dei principali fattori di virulenza dello S. Aureus è la capacità di formare un biofilm, che aumenta anche la resistenza agli antibiotici, i ricercatori hanno anche testato la capacità dei composti sotto test di inibire la formazione di questo biofilm. I risultati sono stati in linea con quelli precedenti e il CBG ha dimostrato di essere il più potente nell'inibire la formazione del biofilm.
Il CBG ha anche dimostrato di essere il più efficace contro la formazione di popolazioni MRSA dormienti, chiamate "persister", responsabili della cronicità e della ricorrenza delle infezioni da S. aureus. (7)
CBG: un potenziale nuovo antibiotico naturale?
Grazie al supporto di analisi al bio-computer, i ricercatori hanno capito che il meccanismo d'azione del CBG potrebbe essere dovuto a un'interazione con la membrana plasmatica dei batteri GRAM-positivi, che viene distrutta dal CBG.
Test successivi hanno poi dimostrato che il CBG è efficace contro lo S. aureus resistente agli antibiotici anche in vivo, in animali da laboratorio, alla dose di 100 mg/kg.
Usato in combinazione con la polimixina-B, (un antibiotico GRAM-negativo) qualsiasi fitocannabinoide testato ha acquisito una maggiore capacità antibatterica. In particolare, il CBG, attivo contro l'E.coli a una dose di 128 μg/mL, in combinazione con la polimixina-B si è dimostrato efficace già a una dose di 1 μg/mL.
Questo ha confermato ciò che i ricercatori avevano già ipotizzato: che l'azione dei fitocannabinoidi come antibiotici avviene distruggendo la membrana plasmatica dei batteri (perché la polimixina-B permette ai fitocannabinoidi di passare attraverso la parete cellulare dei GRAM-negativi e di arrivare in corrispondenza della loro membrana plasmatica).
Ad ulteriore conferma di ciò, il CBG in combinazione con la polimixina-B è risultato efficace nell'inibire la crescita di altri batteri GRAM-negativi molto dannosi, come A. baumannii, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.
Con questo nuovo e interessante studio, i ricercatori hanno "svelato" la fin qui sconosciuta attività antibatterica ad ampio spettro dei cannabinoidi e dimostrato il potenziale del CBG contro i patogeni resistenti agli antibiotici, sia GRAM-positivi che GRAM-negativi.
Questa ricerca supporta ulteriormente l'idea che i fitocannabinoidi possano essere prodotti dalla pianta di cannabis come difesa naturale contro gli agenti patogeni. (7)
Quali cultivar producono CBG?
I ceppi francesi Santhica 23, Santhica 27 e Santhica 70 (letteralmente "Sans THC", senza THC) sono esempi di cultivar (varietà agricole della stessa specie botanica) con un'alta concentrazione di Cannabigerolo (CBG: 1,5 - 2,0% ).
In alcuni casi, anche nelle coltivazioni della varietà italiana Carmagnola c'è una piccola percentuale di piante con un alto contenuto di CBG, rispetto alla normale prevalenza di CBD.
La selezione di varietà con una predominanza di CBG ha portato alla produzione di cultivar con un'alta percentuale di questo cannabinoide, sviluppata dalla società spagnola Phytoplant. La selezione di queste varietà è stata fatta partendo da varietà monoiche, ovvero da piante che hanno sia organi riproduttivi maschili che femminili, dette anche ermafrodite.
Una percentuale di semi derivati da queste piante svilupperà piante dioiche, permettendo così la selezione di quei fenotipi con le migliori caratteristiche.
In Italia la società Canvasalus ha recentemente registrato Gerona, una nuova varietà con CBG fino all'8%, nel database genetico di Phylos Biosciences.
Queste piante potrebbero essere utilizzate in un futuro non troppo lontano, considerando che la ricerca sul CBG sta ottenendo risultati promettenti, non solo come un efficace antibiotico, ma anche nell'area dell'infiammazione intestinale e in dermatologia (per esempio il CBG è stato trovato in grado di inibire la crescita di una linea cellulare umana di cheratinociti in crescita eccessiva, proprio come è il caso nella psoriasi). (8)
Conclusioni:
Il CBG - un fitocannabinoide presente a basse concentrazioni nella pianta di Cannabis - è stato selezionato dai ricercatori come oggetto di studi sul possibile meccanismo d'azione dei derivati della cannabis per il trattamento della resistenza agli antibiotici.
Questo perché oltre ad essere il fitocannabinoide con la migliore attività antibatterica, il CBG ha anche altri vantaggi:
- Non produce effetti psicotropi;
- Può essere sintetizzato in laboratorio in modo semplice e poco costoso, partendo da olivetolo e geraniolo, composti facilmente disponibili;
- Con più paesi che regolano il CBD come un farmaco, il CBG potrebbe essere una ottima alternativa per quelle aziende che non riescono a rispettare gli standard richiesti per gli ingredienti farmaceutici attivi e possono invece decidere di coltivare il CBG.
- Forse la cosa più importante è che i test effettuati dai ricercatori mostrano che il CBG non induce resistenza antimicrobica allo S. aureus resistente alla meticillina.
Riferimenti:
1) De Meijer, E. P. (2014). The chemical phenotypes (chemotypes) of Cannabis. Handbook of Cannabis, 89-110.
2) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016). Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.
3) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016) Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.)
4) Onofri, C., de Meijer, E. P., & Mandolino, G. (2015). Sequence heterogeneity of cannabidiolic-and tetrahydrocannabinolic acid-synthase in Cannabis sativa L. and its relationship with chemical phenotype. Phytochemistry, 116, 57-68.)
5) De Meijer, E. P. M., & Hammond, K. M. (2005). The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L.(II): cannabigerol predominant plants. Euphytica, 145(1-2), 189-198.)
6) Tacconelli, E., et al."Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics." World Health Organization 27 (2017). APA
7) Farha, Maya A., et al. "Uncovering the hidden antibiotic potential of Cannabis." BioRxiv (2020): 833392. APA
8) Wilkinson, J. D., & Williamson, E. M. (2007). Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. Journal of Dermatological Science, 45(2), 87-92. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.10.009
