A cura di Manuel Guzmán
Manuel Guzmán è professore di biochimica e biologia molecolare presso l'Università Complutense di Madrid, membro dell'Accademia Reale di Farmacia di Spagna, e membro del Consiglio di Amministrazione dell'International Association for Cannabinoid Medicines. La sua ricerca si concentra sullo studio del meccanismo di azione e delle proprietà terapeutiche dei cannabinoidi, soprattutto nel sistema nervoso. Questo lavoro ha dato come risultato oltre cento pubblicazioni in riviste specializzate internazionali, nonché numerosi brevetti internazionali sulla possibile applicazione del cannabinoidi come medicinali antitumorali e neuroprotettivi. Collabora regolarmente con agenzie di revisione scientifica ed enti finanziatori.
Le cellule di qualsiasi organismo vivente sono costantemente sottoposte a innumerevoli stimoli, ai quali rispondono adattando il loro funzionamento. Tuttavia, poche di queste "decisioni" che le nostre cellule prendono ogni secondo (naturalmente, attraverso processi chimici e quindi in modo puramente "inconscio") sono effettivamente critiche per esse.
Come si dice spesso, gli esseri viventi nascono, crescono, si moltiplicano, invecchiano e muoiono. Qualcosa di simile accade con ciascuna delle nostre cellule: nascono da una cellula progenitrice, crescono e si specializzano sintetizzando i componenti strutturali e funzionali necessari, si dividono per dare origine a cellule figlie, quindi invecchiano e infine muoiono. Tutte queste "decisioni" fondamentali da parte di una cellula costituiscono ciò che conosciamo in senso lato come "destino cellulare", un termine coniato per traduzione diretta dall'inglese "cell fate". Cosa sappiamo oggi su come i cannabinoidi, attraverso i loro recettori specifici, possono controllare questi processi chiave che costituiscono il "destino cellulare"?
Partiamo dall'inizio, cioè dall'origine embrionale di qualsiasi animale. Dati sperimentali ottenuti, tra gli altri, dai laboratori di Sudhansu Dey (Cincinnati), Mauro Maccarrone (L'Aquila) ed Ekaitz Agirregoitia (Bilbao), suggeriscono che recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 sono espressi nei gameti (ovulo e spermatozoo), nello zigote (frutto della fecondazione dell'ovulo da parte dello spermatozoo) e nella morula (struttura multicellulare risultante dalle prime divisioni dello zigote). In queste cellule, i recettori dei cannabinoidi potrebbero controllare, ad esempio, la funzionalità dei gameti e la divisione degli zigoti. Successivamente, compare lo stadio embrionale, ancora molto precoce, che conosciamo come blastula. Per avere un'idea, in genere si considera che l'embrione abbia raggiunto questo stadio quando ha almeno 64 cellule (il risultato di 6 divisioni dello zigote). Esistono recettori dei cannabinoidi nelle cellule che costituiscono le due parti essenziali della blastula: la massa cellulare interna, che darà origine al feto, e lo strato superficiale, il trofoblasto, che darà origine alla placenta. Esistono indizi che questi recettori controllano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule della blastula.
Le cellule della massa interna della blastula genereranno poi lo stadio embrionale successivo, la gastrula, da cui emergeranno i tre fondamentali lignaggi cellulari del futuro organismo, ossia l'endoderma (dallo strato più interno della gastrula), il mesoderma (dallo strato medio) e l'ectoderma (dallo strato più esterno della gastrula). È il risultato del processo di differenziazione cellulare, grazie al quale le cellule staminali non specializzate della morula acquisiscono specifiche alterazioni strutturali e funzionali che consentono loro di maturare e quindi di specializzarsi. È noto che il livello dei recettori dei cannabinoidi aumenta significativamente durante la formazione della gastrula e che questi recettori controllano la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza di almeno alcune delle sue cellule. Nello specifico, è dimostrato che i recettori dei cannabinoidi sono coinvolti nella formazione di cellule endodermiche come gli epatociti (cellule del fegato); di cellule mesodermiche, ome i leucociti (globuli bianchi), gli adipociti (cellule del grasso) e gli osteociti (cellule delle ossa); e di cellule ectodermiche, come i cheratinociti (cellule della pelle) e, soprattutto, i neuroni e le altre cellule del sistema nervoso.
Quest'ultimo è il caso più noto e quello per cui esistono le prove sperimentali più solide, frutto del lavoro di laboratori come quelli di Tibor Harkany (Stoccolma), Pat Doherty (Londra) e Ismael Galve-Roperh (Madrid), tra gli altri. I recettori dei cannabinoidi, in particolare il CB1, regolano quindi il processo di proliferazione delle cellule provenienti da una sottoregione specializzata dell'ectoderma, chiamata neuroectoderma, che in seguito genereranno le diverse strutture del tessuto nervoso. Il recettore CB1 facilita inoltre la differenziazione e la specializzazione di queste cellule nervose progenitrici nei principali tipi di cellule che costituiranno il futuro sistema nervoso maturo: neuroni, astrociti e oligodendrociti. Infine, il recettore CB1 è coinvolto nella maturazione finale dei neuroni, controllando il processo di estensione dell'assone (il "ramo" principale dei neuroni) e dei dendriti (i "rami secondari" dei neuroni), nonché la creazione di connessioni funzionali tra i neuroni (sinapsi). Tutto questo permette ai neuroni di comunicare con le cellule vicine (sia altri neuroni che astrociti e oligodendrociti), creando così il quadro strutturale e funzionale altamente complesso che consente il funzionamento coordinato di un cervello adulto.
Va inoltre notato che in alcune specie animali, anche se in misura molto limitata negli esseri umani, rimane un piccolo numero di cellule staminali neurali nel cervello adulto, consentendo la generazione di nuovi neuroni al fine di riparare il tessuto nervoso danneggiato o riorganizzare i circuiti della memoria. I recettori CB1 sembrano regolare la proliferazione, la differenziazione e la maturazione anche di queste cellule staminali cerebrali adulte . Infine, gli studi condotti nel laboratorio di Guillermo Velasco (Madrid) hanno dimostrato che le principali cellule tumorali del sistema nervoso adulto, che danno origine a tumori altamente maligni noti come glioblastomi, esprimono recettori CB1 e CB2 che ne controllano la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza.
È interessante notare che tutti questi effetti dei cannabinoidi sul "destino cellulare" dipendono fortemente dalla situazione o dal contesto specifico. Ad esempio, i cannabinoidi possono produrre effetti proliferativi e di sopravvivenza cellulare a basse dosi, mentre ad alte dosi spesso bloccano la proliferazione e possono persino causare la morte cellulare. È anche noto che, a una certa dose, i cannabinoidi possono uccidere le cellule tumorali, proteggendo allo stesso tempo le cellule non tumorali da stimoli letali. Inoltre, mentre esporre una cellula a una determinata dose di cannabinoide per un breve periodo di tempo può esercitare un effetto concreto, a lungo termine le cellule diventano desensibilizzate o tolleranti al cannabinoide e l'effetto può quindi scomparire. Ci sono anche indizi che suggeriscono che, a seconda della dose di cannabinoide, i recettori possano interagire in modo diverso con altri recettori situati sulla membrana plasmatica delle cellule, che a loro volta possono indurre risposte diverse da parte della cellula. In altre parole, la frase di Ortega y Gasset "Io sono io e le mie circostanze" sembra applicarsi non solo a ciascuno di noi come individuo, ma anche a ciascuna delle cellule che ci compongono.
In sintesi, possiamo concludere che dati provenienti da diversi studi scientifici suggeriscono che i cannabinoidi, attraverso i loro recettori, possono controllare il "destino cellulare" nelle fasi prenatali, postnatali e adulte dello sviluppo di un animale. Gli indizi più solidi provengono specificamente dalla ricerca sulle cellule del sistema nervoso, in particolare i neuroni e le loro varie cellule progenitrici e vicine. Molte di queste azioni dei cannabinoidi dipendono fortemente dal contesto cellulare. Infine, va notato che, come per molti altri aspetti della ricerca sui cannabinoidi e sulla fisiopatologia, la stragrande maggioranza dei risultati qui riassunti su come i cannabinoidi influenzano il "destino cellulare" proviene da esperimenti su topi e altri piccoli animali da laboratorio, per cui la loro possibile trasposizione al corpo umano è ancora un'incognita.
