A cura di John Streicher
John Streicher ha sviluppato un programma di ricerca incentrato sulle cascate di trasduzione del segnale, ovvero proteine che percepiscono e rispondono a farmaci, ormoni e sostanze chimiche simili, e ne derivano una risposta, come il sollievo dal dolore (o la dipendenza). Il suo lavoro si è concentrato sulla segnalazione dei recettori dei cannabinoidi, degli oppioidi e dell'adenosina, e dei recettori correlati nel contesto del dolore cronico e della dipendenza. Studiando il modo in cui i farmaci attivano questi recettori, Streicher ricerca nuovi tipi di farmaci più efficaci nell'alleviare il dolore cronico senza gli effetti collaterali e le complicazioni di oppioidi o simili. A partire dal 2019, questo lo ha portato a studiare i terpeni presenti nella cannabis e in altre piante, ed ha scoperto che terpeni come il beta-cariofillene possono essere molto efficaci nel trattamento del dolore cronico e persino della dipendenza da oppioidi, senza gli svantaggi degli oppioidi e dei cannabinoidi. Attualmente sta lavorando per sviluppare i terpeni in veri e propri farmaci che possano essere utilizzati in clinica per trattare i pazienti affetti da dolore cronico. È professore presso il Dipartimento di Farmacologia del College of Medicine dell'Università dell'Arizona, dove lavora dal 2015. Dal 2012 al 2015 è stato professore associato presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell'Università del New England. La sua formazione è iniziata con una laurea in biologia alla George Fox University nel 1999 e un master in neuroendocrinologia alla Oregon Health and Science University nel 2002. Ha completato i suoi studi di dottorato con il Dr. Yibin Wang del Dipartimento di Anestesiologia dell'Università della California-Los Angeles nel 2009 e il post-dottorato con la Dr.ssa Laura Bohn dello Scripps Research Institute nel 2012.
Cosa sono i terpeni?
I terpeni sono piccole molecole presenti nella Cannabis, e in realtà in tutte le piante, che hanno una struttura chimica piuttosto semplice (Figura 1). Ne sono state trovate centinaia, in migliaia di piante. Conosci i terpeni anche se non ne hai mai sentito il nome, perché li hai annusati e assaggiati. Il profumo citrico e fresco di un limone? Si tratta del limonene. Il sapore amaro del luppolo nella birra? Umulene. Il profumo floreale e calmante della lavanda? Linalolo. E così via. I terpeni sono stati utilizzati per molti anni, o addirittura per molti secoli, come additivi alimentari, profumi, oli essenziali e altro ancora.
Più recentemente, si è scoperto che i terpeni hanno proprietà medicinali benefiche. Studi di laboratorio condotti in tutto il mondo hanno riscontrato una serie di benefici in diversi terpeni singoli o miscele di terpeni, tra cui proprietà ansiolitiche, antinfiammatorie, antibatteriche e antidolorifiche, sia negli animali che nell'uomo [1]. In un sorprendente studio, si è scoperto che inalare una miscela di olio di rosa (contenente geraniolo) ha contribuito a ridurre i dolori del travaglio[2]! Questi risultati sono doppiamente interessanti perché i terpeni non sono cannabinoidi come il Delta-9-THC e quindi non sono inebrianti. E non danno problemi in ufficio!
Tuttavia, nessuno ha ancora fatto il salto di qualità e sviluppato un prodotto a base di terpeni che diventi una vera e propria terapia per il trattamento di una malattia. Ciò significa stabilire clinicamente con precisione l'efficacia di un terpene, ma anche i suoi effetti collaterali, le potenziali tossicità e il meccanismo d'azione, ovvero il suo funzionamento. Sebbene questi dati rimangano sconosciuti, il mondo commerciale si è già avvantaggiato ed è possibile acquistare alcuni prodotti a base di terpeni come integratori o additivi. Questa situazione ha motivato il mio lavoro di approfondimento dei terpeni per scoprire il loro vero profilo terapeutico e il loro funzionamento nell'organismo. Spero di utilizzare queste conoscenze per trasformare i terpeni in veri e propri farmaci prescrivibili per aiutare a curare il dolore cronico e altre patologie, senza gli effetti collaterali e gli inconvenienti di farmaci come gli oppioidi o i cannabinoidi.
I terpeni alleviano il dolore cronico attivando il recettore dell'adenosina A2a nel midollo spinale
Il nostro primo studio sui terpeni ne ha considerati 5: geraniolo, linalolo, beta-pinene, alfa-umulene e beta-cariofillene (Figura 1). Abbiamo svolto il lavoro di base e scoperto che i terpeni possono attivare diversi sistemi recettoriali nell'organismo, e che il loro effetto sul comportamento assomiglia a quello di un cannabinoide, anche se non sono di per sé dei cannabinoidi [3]. Abbiamo anche scoperto che i terpeni possono essere combinati con un cannabinoide per dare un sollievo dal dolore più forte rispetto a uno dei due da solo: una piccola prova a sostegno dell'ipotesi del cosiddetto "effetto entourage", secondo cui le diverse sostanze chimiche presenti nella cannabis possono combinarsi per dare effetti diversi rispetto a una qualsiasi da sola.
Questo primo studio è stato entusiasmante e ha gettato le basi della ricerca, ma non abbiamo affrontato il tipo di dolore che interessa davvero alle persone. Il dolore cronico. Il dolore patologico. La neuropatia post-chirurgica, diabetica, quella indotta dalla chemioterapia, da traumi nervosi, la fibromialgia e altro ancora. Alle persone interessa il trattamento di questo tipo di dolore. Non abbiamo bisogno di un trattamento per le normali sensazioni di dolore, come una bruciatura. Abbiamo bisogno di curare il tipo di dolore che ti opprime giorno dopo giorno, che non smette mai, e che per molti non può essere aiutato dagli antidolorifici, e nemmeno dagli oppioidi.
Gli studi seguenti hanno tutti affrontato modelli diversi di dolore cronico. Finora abbiamo testato i terpeni di cui sopra in 4 modelli di dolore cronico: dolore post-chirurgico, fibromialgia, neuropatia periferica causata da farmaci chemioterapici e dolore infiammatorio. In tutti i casi, i terpeni hanno prodotto un sollievo dal dolore pari o superiore a quello di un oppioide [4-6]. E abbiamo persino dimostrato di poter combinare basse dosi di terpeni con basse dosi di oppioidi per ottenere un maggiore sollievo dal dolore rispetto a entrambi da soli. Questo suggerisce che potremmo realizzare una terapia combinata con un maggiore sollievo dal dolore e minori effetti collaterali, riducendo persino il rischio di dipendenza da oppioidi.
Tuttavia, il sollievo dal dolore è solo una parte dell'equazione in una terapia valida per i pazienti. Dovevamo anche verificare gli effetti collaterali. In primo luogo, e soprattutto, abbiamo dimostrato che i terpeni testati non hanno proprietà assuefacenti [6]. Essi hanno causato alcuni effetti sedativi, ma questo potrebbe essere sfruttato a nostro vantaggio: prendendoli al momento di andare a letto, i terpeni aiuteranno a dormire meglio, sia alleviando il dolore che conciliando direttamente il sonno! I terpeni sono stati inoltre ben tollerati, senza effetti tossici rilevabili. Abbiamo ancora del lavoro da fare, ma finora i terpeni che abbiamo testato sembrano avere effetti collaterali molto ridotti.
Infine, abbiamo voluto anche verificare il meccanismo di azione: in che modo i terpeni provocano un sollievo dal dolore? Per prima cosa abbiamo individuato almeno un sito d'azione nel midollo spinale. Questo non ci ha stupiti, dato che il midollo spinale è una parte molto importante della rete di rilevamento ed elaborazione del dolore. Tuttavia, siamo rimasti sorpresi quando abbiamo trovato il bersaglio del recettore, ovvero la proteina del corpo che percepisce e risponde a un farmaco o a un ormone. Abbiamo scoperto che si tratta del recettore dell'adenosina A2a. Ora, questo potrebbe non dire molto alla maggior parte delle persone, ma questo recettore è conosciuto anche da chi non ne ha mai sentito il nome. La caffeina è un bloccante di questo recettore! Abbiamo scoperto che i terpeni attivano questo recettore nel midollo spinale e lo utilizzano per produrre sollievo dal dolore (Figura 2).
Ora, quali sono i prossimi passi per i terpeni e il dolore cronico? Per prima cosa, dobbiamo concludere la nostra analisi dei terpeni come potenziali terapie del dolore nel mondo reale. Dobbiamo esaminare i loro benefici e gli effetti collaterali in modo più dettagliato, utilizzando ulteriori modelli che ci aiutino a capire come questi farmaci agiscono nell'organismo. Dobbiamo utilizzare strumenti di misurazione più precisi e testare i possibili effetti tossici. Poi, quando avremo finito, inizieremo i primi test clinici. Testeremo queste molecole su pazienti reali che soffrono di dolori cronici come la fibromialgia e scopriremo se i terpeni possono davvero aiutarli.
Allo stesso tempo, continueremo la nostra ricerca per capire come queste molecole alleviano il dolore. Abbiamo quasi individuato il circuito neuronale nel midollo spinale che trasmette l'azione di un farmaco per alleviare il dolore. Questo lavoro dovrebbe essere pubblicato a breve. E stiamo studiando il modo in cui i terpeni attivano il recettore dell'adenosina A2a, dato che sembra essere un po' diverso da quello di un farmaco tipico. Questi sforzi ci aiuteranno a comprendere appieno come i terpeni aiutano le persone, il che va di pari passo con i test clinici programmati. E questa ricerca potrebbe anche portare a terapie del dolore migliorate rispetto a questi stessi terpeni!
I terpeni potrebbero anche trattare la tossicodipendenza
Mentre studiavamo i terpeni nel contesto del dolore, abbiamo notato che alcuni altri ricercatori avevano pubblicato articoli che suggerivano l'utilizzo di due terpeni per bloccare gli effetti di dipendenza della cocaina, dell'alcol e della nicotina [7]. Naturalmente, questo ci ha fatto venire la curiosità di sapere se lo stesso valeva per gli oppioidi! Questo lavoro non è ancora stato pubblicato, ma abbiamo scoperto che il beta-cariofillene è eccellente nel bloccare completamente il potenziale di dipendenza della morfina. Una piccola anteprima di questi dati è visibile nella Figura 3. Prima ho detto che i terpeni e gli oppioidi potrebbero essere combinati per ottenere un trattamento antidolorifico più efficace di entrambi presi singolarmente. Ora possiamo considerare questo fatto insieme ai benefici anti-dipendenza del Beta-Cariofillene. Questa terapia combinata non avrebbe alcun potenziale di dipendenza!
E abbiamo anche scoperto un fatto interessante: la capacità del terpene di bloccare la ricompensa degli oppioidi era causata dallo stesso bersaglio molecolare, il recettore dell'adenosina A2a. Anche se questa volta nel cervello, non nel midollo spinale. Il recettore A2a interagisce in modo ben noto con una popolazione specifica di neuroni dopaminergici responsabili della regolazione della ricompensa e della dipendenza, i neuroni medi spinosi D2 del Nucleus Accumbens. Questo ci fornisce la possibilità di ipotizzare un meccanismo e una posizione al fine di capire e testare in che modo questo terpene blocca il potenziale di dipendenza dagli oppioidi (Figura 4).
Quindi, di nuovo, qual è il prossimo passo? Per prima cosa, come nel caso del dolore cronico, dobbiamo scoprire se questo terpene può essere un vero e proprio trattamento per la dipendenza. Utilizzando un modello di ricerca e assunzione volontaria di sostanze stupefacenti con la nostra collaboratrice, la dottoressa Lauren Slosky dell'Università del Minnesota, scopriremo se questo terpene può essere utilizzato per prevenire e/o trattare la dipendenza da oppioidi. Scopriremo se il terpene può essere utile al momento dell'acquisizione della dipendenza, ad evitare che si radichi, ad accorciare il periodo di astinenza necessario per uscire da un comportamento attivo di dipendenza, o a prevenire le ricadute. Come nel caso del dolore, verificheremo anche che non ci siano effetti collaterali che potrebbero causare problemi, soprattutto se associati a un disturbo da consumo di oppioidi. Una volta ottenute le risposte a queste domande, passeremo alla sperimentazione clinica e vedremo se possiamo aiutare quelle persone che affette dall'abuso di oppioidi. Allo stesso tempo, lavoreremo per scoprirne il meccanismo di azione, analizzando il sistema proposto nella Figura 4. Scopriremo quali parti del cervello rispondono ai terpeni per sopprimere la ricompensa da oppioidi.
Il futuro
I terpeni sono molto promettenti come trattamento naturale, altamente efficace e con pochi effetti collaterali per il dolore cronico e la dipendenza da oppioidi. Stiamo lavorando su tutti i fronti per rendere questo futuro una realtà.
Figura 1: Strutture chimiche dei terpeni
Figura 2: Modello di azione dei terpeni nel dolore cronico.
MOR = recettore oppioide; A2aR = recettore dell'adenosina A2a.
Figura 3: La morfina attiva il sistema di ricompensa nel cervello, mentre il beta-cariofillene (BCP) lo blocca!
La regione cerebrale è l'Area Tegmentale Ventrale. Il segnale verde indica un aumento del sistema di ricompensa nel cervello, che viene bloccato dal BCP.
Figura 4: Modello del blocco della ricompensa da oppioidi da parte del beta-cariofillene (BCP).
DA = dopamina. D1/D2 = recettori della dopamina 1 o della dopamina 2. MSN = Neurone Medio Spinoso. A2aR = recettore dell'adenosina A2a.
Bibliografia
1. Liktor-Busa, E., et al., Analgesic Potential of Terpenes Derived from Cannabis sativa. Pharmacol Rev, 2021. 73(4): p. 98-126.
2. Hamdamian, S., et al., Effects of aromatherapy with Rosa damascena on nulliparous women's pain and anxiety of labor during first stage of labor. J Integr Med, 2018. 16(2): p. 120-125.
3. LaVigne, J.E., et al., Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 8232.
4. Schwarz, A.M., et al., Terpene blends from Cannabis sativa are cannabimimetic and antinociceptive in a mouse chronic neuropathic pain model via activation of adenosine A(2a) receptors. Neurosci Lett, 2025. 854: p. 138205.
5. Seekins, C.A., et al., Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A(2a) receptors. Pharmacol Rep, 2024.
6. Schwarz, A.M., et al., Terpenes from Cannabis sativa induce antinociception in a mouse model of chronic neuropathic pain via activation of adenosine A 2A receptors. Pain, 2024. 165(11): p. e145-e161.
7. Asth, L., et al., Effects of beta -caryophyllene, A Dietary Cannabinoid, in Animal Models of Drug Addiction. Curr Neuropharmacol, 2023. 21(2): p. 213-218.
