Od Saoirse O'Sullivan
Dr. Saoirse Elizabeth O'Sullivan získala v roce 2001 doktorát na Trinity College v Dublinu a v roce 2002 přešla na Nottinghamskou univerzitu jako výzkumná pracovnice, kde se začala zabývat farmakologií kanabinoidů. V roce 2007 byla jmenována přednášející a v roce 2011 docentkou. Na svém kontě má více než 26 původních výzkumných článků, 6 přehledů a 3 kapitoly v knihách na téma farmakologie kanabinoidů, přičemž její specifický zájem se týká kardiovaskulárních a gastrointestinálních účinků kanabinoidů a terapeutického potenciálu léčiv na bázi konopí. Její výzkumné metodiky sahají od buněčných a zvířecích modelů až po studie na zdravých dobrovolnících a časné fáze klinických studií. V roce 2016 byla jmenována mladou badatelkou roku Mezinárodní společnosti pro výzkum kanabinoidů. V roce 2017 Saoirse založila vlastní poradenskou společnost CanPharmaConsulting.
Rostlina konopí obsahuje více než sto chemických látek známých jako fytokanabinoidy, z nichž každá má svůj vlastní jedinečný farmakologický profil, biologické účinky, a tedy i terapeutický potenciál. Naše vědecké poznatky se soustředily na dva nejznámější (a nejhojněji zastoupené) fytokanabinoidy, Δ9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC) a kanabidiol (CBD), ale v poslední době se zájem soustředí i na některé méně zastoupené chemické látky.
Mezi ně patří kanabigerol (CBG), kanabichromen (CBC), Δ9-tetrahydrokanabivarin (THCV), kanabivarin (CBV) a kanabidivarin (CBDV). Mezi stopová množství dalších kanabinoidů nalezených v konopí patří kanabinodiol (CBND), kanabielsion (CBE), kanabicyklol (CBL) a kanabitriol (CBT), i když o těchto chemických látkách je známo jen velmi málo. THC a CBD se v rostlině nacházejí ve formě svých prekurzorů, kyseliny Δ9-tetrahydrokanabinolové (THCA) a kyseliny kanabidiolové (CBDA), přičemž THCA a CBDA jsou rovněž předmětem vědeckého zkoumání. V tomto článku bude podán přehled současného stavu znalostí o méně známých fytokanabinoidech (včetně THCA a CBDA) a jejich potenciálním využití jako léčiv.
THCA
THCA je prekurzorem THC produkovaného rostlinou, který se teplem, světlem a časem (například zahříváním, kouřením nebo vařením) dekarboxyluje (změna chemické struktury) na THC. Na rozdíl od THC není THCA spojen s psychotropními účinky u opic, myší nebo psů, a protože víme, že tyto účinky jsou způsobeny aktivací receptoru CB1, naznačuje to, že THCA není silným aktivátorem tohoto receptoru. Výzkum biologických účinků THCA je velmi omezený a to, co víme, pochází pouze ze studií na zvířatech. U potkanů bylo prokázáno, že THCA snižuje nevolnost (jak je ostatně známo i u THC). V této studii zjistili, že účinky THCA jsou vyvolány receptorem CB1. Na rozdíl od THC však THCA nesnižovala tělesnou teplotu ani lokomoci, což jsou typické reakce zprostředkované CB1. Proto je zajímavé, že THCA může vyvolávat některé reakce CB1 a jiné ne. Jedna studie na lidských makrofázích (bílé krvinky důležité pro pohlcování a trávení cizorodých látek) ukázala, že THCA může snižovat zánět, ale neděje se tak prostřednictvím receptoru CB1 ani CB2. Jiná studie ukázala, že THCA působí antioxidačně v mozkových buňkách myší a může chránit buňky před chemicky vyvolanou buněčnou smrtí. THCA může také inhibovat aktivitu cyklooxygenázy (COX) (stejný mechanismus účinku jako aspirin nebo ibuprofen). Tyto studie dohromady naznačují, že ačkoli jsou důkazy v současné době velmi omezené, existují důvody domnívat se, že THCA má sama o sobě příznivé účinky, které by se měly dále zkoumat, zejména pokud by to mohlo být bez psychotropních účinků THC, které pacienti ne vždy chtějí. Skutečně existují jednotlivé kazuistiky pacientů, kteří měli z THCA prospěch při epilepsii a nádorových bolestech, což naznačuje, že je to pravda.
Δ9-tetrahydrokanabivarin (THCV)
THCV je homolog (což znamená, že má podobnou chemickou strukturu) jako THC, avšak místo aktivace CB1 se vědci domnívají, že THCV je antagonistou CB1 (inhibitor receptoru), a může tak mít terapeutický potenciál při metabolických poruchách a hubnutí (způsobuje "anti-munchies"). Ve studiích na potkanech, které toto zkoumaly, se ukázalo, že THCV snižuje množství jaterních tuků a zvyšuje metabolismus tuků u zvířat, obnovuje citlivost na inzulin u obézních myší a snižuje příjem potravy a způsobuje úbytek hmotnosti u myší. Pro ověření těchto pozitivních metabolických účinků THCV u lidí byla tato sloučenina nedávno testována ve studiích na zdravých dobrovolnících a v klinických studiích. U 20 zdravých dobrovolníků změnila jednorázová dávka 10 mg THCV prvky fungování mozku, které by mohly souviset s příjmem potravy. U 20 dobrovolníků, kteří užili 10 mg THCV, došlo ke zvýšené reakci mozku na čokoládu a také ke zvýšení reakcí na averzivní podněty. U pacientů s diabetem 2. typu došlo při 12týdenní léčbě THCV (5 mg dvakrát denně) ke snížení hladiny cukru v krvi nalačno, což může naznačovat zlepšení kontroly hladiny cukru v krvi. Jiná nedávná studie u 10 uživatelů konopí zjistila, že 10 mg THCV užívaných po dobu 5 dnů snížilo některé příznaky THC, což opět naznačuje, že THCV inhibuje receptor CB1. Všechny tyto studie na lidech uvádějí, že THCV byl v jejich studiích dobře snášen.
V laboratoři buněčné studie ukázaly, že THCV snižuje zánět v myších makrofázích prostřednictvím receptoru CB2. THCV také snižuje zánětem vyvolané zúžení dýchacích cest morčat, zánět a zánětlivou bolest u myší a zánět a poškození jater způsobené nedostatkem kyslíku (rovněž prostřednictvím CB2). V lidských kožních buňkách THCV snižuje tvorbu tuku, proliferaci a zánět a byl autory navržen jako potenciální prostředek proti akné. THCV také snižuje kontraktilitu myšího močového měchýře. U potkanů měla léčba THCV antipsychotické účinky prostřednictvím serotoninového receptoru, které by mohly naznačovat terapeutický potenciál u schizofrenie, a měla neuroprotektivní účinky u modelu Parkinsonovy choroby a snižuje záchvaty u potkaního modelu epilepsie. Stejně jako THC snižuje THCV také nevolnost u potkanů.
Souhrnně lze říci, že existují vědecké důkazy o tom, že THCV by mohl potenciálně léčit řadu poruch s profilem antagonismu CB1, agonismu CB2 a agonismu 5HT1A. Dosavadní studie na lidech naznačují, že THCV (v užívaných dávkách) je bezpečný a dobře snášený, a má tedy potenciál k dalšímu využití v klinických studiích.
CBDA
Kyselina kanabidiolová (CBDA) je prekurzor CBD produkovaný rostlinou, který se teplem, světlem a časem dekarboxyluje na CBD. Existuje omezené množství výzkumů CBDA, z nichž většina se týkala účinků CBDA proti nevolnosti. Podobně jako CBD potlačuje CBDA nevolnost a zvracení u potkanů a rypošů prostřednictvím serotoninového receptoru (5HT1A) a také snižuje střevní motilitu, což naznačuje roli CBDA při regulaci nevolnosti, například u pacientů podstupujících chemoterapii. Stejně jako CBD se ukázalo, že CBDA také snižuje stres u potkanů, opět prostřednictvím serotoninového receptoru. Mezi další identifikované farmakologické cíle CBDA patří inhibice enzymů v endokanabinoidním systému, aktivace TRPV1 a inhibice cyklooxygenázy (COX).
V pokusech na nádorových buňkách byl v některých studiích zjištěn protinádorový účinek CBDA; CBDA snižuje růst lidských buněk rakoviny prsu a inhibice COX-1 pomocí CBDA také zvýšila produkci prostaglandinů v lidských buňkách rakoviny tlustého střeva. Jiná studie testující CBDA proti řadě rakovinných buněčných linií však nezjistila, že by CBDA ovlivňoval růst rakovinných buněk, proto se zdá, že je třeba provést další práce, aby se zjistily případné protirakovinné účinky tohoto nového fytokanabinoidu.
Kanabidivarin (CBDV)
Klinické využití CBD při epilepsii je dobře známé, ale existují také důkazy, které naznačují, že CBDV, homolog CBD, je také antiepileptickou látkou. To bylo prokázáno na základě buněčných studií a na zvířecích modelech, což vedlo k zahájení výzkumu v této oblasti u lidí. Byla dokončena malá klinická studie (ačkoli výsledky zatím nebyly oznámeny), která se zabývala bezpečností a snášenlivostí CBDV (známého jako lék GWP42006) u epilepsie. Na webu clinicaltrails.gov je registrována navazující studie, do které jsou přijímáni pacienti a která zkoumá potenciální antiepileptické účinky CBDV u dospělých (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02365610). Další registrovaná studie navrhuje zkoumat účinnost a bezpečnost CBDV u dětí s poruchou autistického spektra (Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03202303). Údaje z těchto studií by měly poskytnout důkazy o tom, zda je CBDV účinný u epilepsie a autismu.
V laboratoři bylo prokázáno, že CBDV snižuje tvorbu tuku a zánět v buňkách lidské kůže, a autoři jej navrhli jako potenciální prostředek proti akné. CBDV snižuje kontraktilitu myšího močového měchýře a může být užitečný při dysfunkcích močového měchýře. Podobně jako CBD a CBDA potlačuje CBDV také nevolnost na modelu potkanů.
Kanabigerol (CBG)
CBG je jedním z méně rozšířených fytokanabinoidů, který se těší rostoucímu zájmu pro své farmakologické vlastnosti. Stejně jako THC a CBD se v rostlině vyskytuje ve formě kyseliny kanabigerolové (CBGA), která se teplem, světlem a časem dekarboxyluje na CBG. Dvě nedávné studie na zvířatech ukázaly, že CBG může zvýšit chuť k jídlu u potkanů, což naznačuje, že by tento fytokanabinoid mohl být užitečný při poruchách příjmu potravy a nízké tělesné hmotnosti. Další studie na zvířatech ukázala, že léčba CBG může snížit zánět u myšího modelu zánětlivého onemocnění střev. Léčba CBG také zlepšila motorické funkce, zánět a oxidační stres u krysího modelu Huntingtonovy choroby a totéž platilo pro sloučeninu odvozenou od CBG nazvanou VCE-003.2, která byla účinná také u modelu roztroušené sklerózy.
Laboratorní studie in vitro ukázaly, že CBG snižuje buněčnou proliferaci a zánět a zvyšuje tvorbu tuku v buňkách lidské kůže, což naznačuje potenciální roli při syndromu suché kůže. CBG rovněž vykazuje antibakteriální vlastnosti vůči řadě bakteriálních kmenů. Jiná studie ukázala, že CBG snižuje kontraktilitu lidského a myšího močového měchýře, a to nikoli prostřednictvím receptoru CB1 nebo CB2.
Řada buněčných studií prokázala, že CBG působí protinádorově. To se projevilo schopností CBG inhibovat růst nádorových buněk a vyvolat programovanou buněčnou smrt u lidských buněk rakoviny tlustého střeva a u buněk rakoviny prsu, prostaty a žaludku a u buněčné linie rakoviny dutiny ústní. Přinejmenším u rakoviny tlustého střeva to může být způsobeno protizánětlivými účinky CBG. V jedné studii in vivo bylo prokázáno, že léčba CBG inhibuje růst nádorových buněk u rakoviny tlustého střeva na zvířecích modelech.
Tyto studie dohromady naznačují, že existují zajímavé vlastnosti CBG, které by mohly být sledovány klinicky pomocí CBG buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými fytokanabinoidy, ale tato sloučenina zatím nebyla testována jako samostatná látka u lidí.
Kanabichromen (CBC)
CBC je jedním z fytokanabinoidů, které vznikají z kyseliny kanabigerolové (stejně jako THC, CBD a CBG). V tetradovém testu vykazuje CBC čtyři znaky naznačující aktivaci receptorů CB1, ale pouze při velmi vysokých dávkách 100 mg/kg. Experimenty ukázaly, že CBC snižuje tvorbu tuku a omezuje zánět v buňkách lidské kůže, a proto ji autoři navrhli jako potenciální prostředek proti akné. CBC také snižuje zánět v myších makrofázích prostřednictvím receptoru CB1 (bílé krvinky) a léčba CBC snižuje zánět a střevní propustnost v myším modelu střevního zánětu. Podobný účinek byl zjištěn i u jiného modelu střevního zánětu u myší, kde léčba CBC dokázala snížit střevní motilitu. CBC také snižuje zánět v tlapě u modelu bolesti u potkanů, i když to nebylo prostřednictvím CB1 nebo CB2. Jiná studie ukázala, že CBC může snižovat bolest u potkanů prostřednictvím CB1 a TRPA. CBC také vykazuje antidepresivní účinky u potkanů. CBC zvyšuje životaschopnost nervových kmenových buněk, ale inhibuje jejich diferenciaci v astroglie. CBC vykazuje antibakteriální vlastnosti proti řadě bakteriálních kmenů a protinádorové vlastnosti při testování proti různým nádorovým buněčným liniím.
Kanabivarin (CBV), kanabinodiol (CBND), kanabielsion (CBE), kanabicyklol (CBL), kanabitriol (CBT).
Pokud je nám známo, nebyl publikován žádný výzkum biologických účinků CBV, CBND, CBE, CBL nebo CBT.
Souhrn
Z více než 100 fytochemikálií, které se nacházejí v rostlině konopí, máme ve skutečnosti důkazy pouze o biologických a potenciálních terapeutických účincích THCA, THCV, CBDA, CBV, CBG a CBC. Z nich byly jako jednotlivé molekuly u lidí testovány pouze THCV (u diabetu a metabolických poruch) a CBDV (u epilepsie a autismu). Ze studií na zvířatech a buněčných liniích víme, že THCA, THCV a CBDA mohou hrát roli při snižování nevolnosti. CBG může také pomáhat stimulovat chuť k jídlu. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny nejsou psychotropní, mohou mít přednost před THC, který pacienti často užívají pro stimulaci nevolnosti a chuti k jídlu při rakovině a HIV. THCA, THCV, CBG a CBC mají v různých modelech protizánětlivé vlastnosti s terapeutickým využitím proti široké škále zánětlivých onemocnění. CBDA, CBG a CBC mají potenciální protinádorové vlastnosti. THCV a CBG mohou mít také ochranné účinky u různých neurologických poruch. K převedení některých z těchto slibných zjištění do klinických studií, které by prokázaly účinnost těchto látek buď jako jednotlivých sloučenin, nebo jako kombinací fytokanabinoidů, je zapotřebí mnoho dalšího výzkumu u lidí.
