Od John Streicher
John Streicher, Ph.D., vytvořil výzkumný program zaměřený na kaskády signální transdukce, proteiny, které vnímají a reagují na léky, hormony a podobné chemické látky a přeměňují je na reakci, jako je úleva od bolesti (nebo závislost). Jeho práce se zaměřuje na signalizaci kanabinoidních, opioidních, adenosinových a souvisejících receptorů v kontextu chronické bolesti a závislosti. Studiem toho, jak léky aktivují tyto receptory, se snaží najít nové typy léků, které jsou účinnější při zmírňování chronické bolesti bez vedlejších účinků a zátěže spojené s léky, jako jsou opioidy. Od roku 2019 ho to vedlo ke studiu terpenů nacházejících se v konopí a jiných rostlinách. Objevil, že terpeny jako je beta-karyofylen, mohou být vysoce účinné při léčbě chronické bolesti a dokonce i závislosti na opioidech, a to bez nevýhod opioidů a kanabinoidů. V současné době pracuje na vývoji terpenů do podoby skutečných léčiv, které lze použít v klinické praxi k léčbě pacientů s chronickou bolestí. Je profesorem na katedře farmakologie Lékařské fakulty Arizonské univerzity, kde pracuje od roku 2015. V letech 2012–2015 působil jako odborný asistent na katedře biomedicínských věd Univerzity Nové Anglie. Své vzdělání zahájil v roce 1999 získáním titulu BS v oboru biologie na George Fox University a v roce 2002 získal titul MS v oboru neuroendokrinologie na Oregon Health and Science University. V roce 2009 dokončil doktorandské studium u Dr. Yibina Wanga na Katedře anesteziologie Kalifornské univerzity v Los Angeles a v roce 2012 postdoktorandské studium u Dr. Laury Bohnové na Scripps Research Institute.
Co jsou terpeny?
Terpeny jsou malé molekuly nacházející se v konopí a ve skutečnosti ve všech rostlinách, které mají poměrně jednoduchou chemickou strukturu (obrázek 1). Byly nalezeny stovky terpenů v tisících druhů rostlin. O terpenech víte, ať už jste o nich někdy slyšeli nebo ne, protože jste je cítili nebo ochutnali. Citrusy a svěží vůně citronů? To je terpen limonen. Štiplavá chuť chmele v pivu? Humulen. Květinová, uklidňující vůně levandule? Linalool. A tak dále. Terpeny se již mnoho let, ba dokonce mnoho století, používají jako potravinářské přísady, parfémy, éterické oleje a další.
V poslední době bylo zjištěno, že terpeny mají příznivé léčivé vlastnosti. Laboratorní studie po celém světě zjistily řadu přínosů různých jednotlivých terpenů nebo směsí terpenů, včetně protizánětlivých, antibakteriálních a analgetických vlastností a to jak ve studiích na zvířatech, tak na lidech [1]. V jedné pozoruhodné studii pomohlo vdechování směsi růžového oleje (s geraniolem) snížit porodní bolesti u rodících žen [2]! Tyto výsledky jsou dvojnásobně úžasné, protože terpeny nejsou kanabinoidy jako Delta-9-THC a proto nejsou omamné. Ani vám nezpůsobí potíže v práci!
Dosud však nikdo neudělal krok k vývoji terpenového produktu jako skutečného léčiva pro léčbu nemocí. To znamená plně prokázat účinnost terpenu v klinické praxi, ale také prokázat vedlejší účinky, potenciální toxicitu a mechanismus účinku – jak fungují. Zatímco tyto poznatky zůstávají neznámé, komerční svět udělal velký skok vpřed a některé terpenové produkty jsou k dispozici ke koupi jako doplňky nebo přísady. Tato situace mě motivovala k vlastní práci, abych se hlouběji zabýval terpeny a zjistil jejich skutečný terapeutický profil a jak fungují v těle. Doufám, že tyto znalosti využiji k vývoji terpenů do podoby skutečného léku, který bude moci předepsat lékař na pomoc při léčbě chronické bolesti a dalších onemocněních, aniž by měl nežádoucí vedlejší účinky nebo jiné nevýhody typické pro opioidy či kanabinoidy.
Terpeny zmírňují chronickou bolest aktivací adenosinového receptoru A2a v míše
Naše první studie terpenů se zabývala pěti terpeny: geraniol, linalool, beta-pinen, alfa-humulen a beta-karyofylen (obrázek 1). Provedli jsme základní výzkum, abychom zjistili, že terpeny mohou aktivovat několik receptorových systémů v těle a že jejich účinek na chování připomíná kanabinoidy, ale samy o sobě kanabinoidy nejsou [3]. Zjistili jsme také, že terpeny lze kombinovat s kanabinoidy, aby poskytovaly silnější úlevu od bolesti než každý z nich samostatně – což je malý důkaz podporující hypotézu „entourage efektu", že různé chemické látky v konopí se mohou kombinovat a poskytovat jiné účinky než každá z nich samostatně.
Tato první studie byla vzrušující a položila základy, ale nezabývala se typem bolesti, který lidi opravdu zajímá. Chronická bolest. Patologická bolest. Bolest po operaci, vyvolaná chemoterapií, diabetická neuropatie, bolest vyvolaná traumatem nervů, fibromyalgie a další. Lidé se zajímají o léčbu tohoto druhu bolesti. Nemusíme léčit běžné bolestivé pocity, jako když si náhodou spálíte ruku o horkou plotnu. Musíme léčit ten druh bolesti, který vás den za dnem ničí, aniž by byl vidět konec a pro mnoho lidí je to bolest, na kterou nezabírají ani léky proti bolesti, ani opioidy.
Naše následující studie se tedy zabývaly různými modely chronické bolesti. Dosud jsme testovali výše uvedené terpeny ve čtyřech modelech chronické bolesti – pooperační, fibromyalgii, periferní neuropatii způsobenou chemoterapeutickými léky a zánětlivou bolest. Ve všech případech terpeny vyvolaly stejnou nebo větší úlevu od bolesti jako opioidní léky [4-6]. Zajímavé je, že jsme dokonce prokázali, že kombinací nízkých dávek terpenů s nízkými dávkami opioidů lze dosáhnout větší úlevy od bolesti než při použití každého z nich samostatně. To naznačuje, že bychom mohli vytvořit kombinovanou terapii s větší úlevou od bolesti a menšími vedlejšími účinky, a to dokonce bez rizika závislosti na opioidech.
Úleva od bolesti je však pouze jednou stranou rovnice v dobré terapii pro pacienty. Museli jsme také otestovat vedlejší účinky. Nejprve a především jsme prokázali, že testované terpeny nemají žádné návykové vlastnosti [6]. Měly sice určité sedativní účinky, ale to by se dalo obrátit v náš prospěch – užijte je před spaním a získáte dva způsoby, jak lépe spát: úlevu od bolesti a přímou pomoc při usínání díky terpenu! Terpeny byly také dobře snášeny, bez zjistitelných toxických účinků. Máme před sebou ještě hodně práce, ale zatím se zdá, že terpeny, které jsme testovali, mají velmi nízké vedlejší účinky.
Nakonec jsme také chtěli otestovat mechanismus – jak terpeny způsobují úlevu od bolesti v těle? Nejprve jsme vysledovali alespoň jedno místo působení v míše. To není překvapivé, protože mícha je velmi důležitou součástí sítě vnímání a zpracování bolesti v těle. Byli jsme však překvapeni, když jsme našli cílový receptor, protein v těle, který vnímá a reaguje na léky nebo hormony. Zjistili jsme, že se jedná o adenosinový receptor A2a. To vám možná na první pohled moc neříkne, ale tento receptor znáte, i když jste o něm nikdy neslyšeli. Kofein je blokátorem tohoto receptoru! Zjistili jsme, že terpeny aktivují tento receptor v míše a využívají ho k úlevě od bolesti (obrázek 2).
Co bude dál s terpeny a chronickou bolestí? Nejprve musíme dokončit analýzu terpenů jako potenciálních léčivých látek proti bolesti. Musíme podrobněji prozkoumat jejich přínosy a vedlejší účinky a použít další modely, které nám pomohou pochopit, jak tyto léky působí v těle. Musíme použít přesnější měřicí nástroje a otestovat možné toxické účinky. Po dokončení preklinické fáze zahájíme první klinické zkoušky. Tyto molekuly podáme skutečným pacientům trpícím chronickou bolestí, jako je fibromyalgie a zjistíme, zda jim terpeny skutečně pomáhají.
Zároveň pokračujeme v našem úsilí porozumět tomu, jak tyto molekuly zmírňují bolest. Právě jsme téměř přesně určili neuronový obvod v míše, který přenáší účinek léku do zmírnění bolesti. Tato práce by měla být brzy publikována. Také zkoumáme, jak terpeny aktivují adenosinový receptor A2a, protože se zdá, že je to trochu jiné než u typických léků. Tyto snahy nám pomohou plně pochopit mechanismus, jak terpeny pomáhají lidem, což jde ruku v ruce s našimi plánovanými klinickými testy. Kdo ví, možná to povede dokonce k vylepšeným terapiím bolesti, které přesahují i tyto terpeny!
Terpeny mohou také léčit drogovou závislost
Při výzkumu terpenů v souvislosti s bolestí jsme zjistili, že několik dalších vědců publikovalo články, které naznačují, že dva terpeny mohou být použity k blokování návykových účinků kokainu, alkoholu a nikotinu [7]. Přirozeně nás to vedlo k otázce, zda totéž platí i pro opioidy! Přestože tato práce ještě nebyla publikována, zjistili jsme, že beta-karyofylen je vynikající látkou, která zcela blokuje návykový potenciál morfinu. Malou ukázku těchto údajů lze vidět na obrázku 3. Vzpomínáte si, jak jsem výše zmínil, že terpeny a opioidy lze kombinovat, aby léčba byla účinnější než každá z těchto látek samostatně při zmírňování bolesti? Nyní si to spojte s výhodami beta-karyofylenu v blokování závislosti. Takováto kombinovaná terapie by neměla mít vůbec žádný potenciál pro vznik závislosti!
Pozoruhodné je, že jsme také zjistili, že stejný molekulární cíl, adenosinový receptor A2a, byl zodpovědný za schopnost terpenu blokovat opioidní odměnu. Tentokrát však v mozku, nikoli v míše. Receptor A2a má známou roli v interakci se specifickou populací dopaminových neuronů odpovědných za regulaci odměny a závislosti, nazývaných D2-střední ostnaté neurony v nucleus accumbens. To nám dává hypotetický mechanismus a umístění, abychom mohli zjistit a otestovat, jak přesně tento terpen blokuje potenciál závislosti na opioidech (obrázek 4).
Takže, co bude dál? Nejprve, stejně jako u chronické bolesti, musíme zjistit, zda tento terpen může být skutečnou léčbou závislosti. Pomocí modelu dobrovolného hledání a užívání drog, který vyvinula naše spolupracovnice Dr. Lauren Slosky z Minnesotské univerzity, zjistíme, zda lze terpen použít k prevenci závislosti, k léčbě aktivní závislosti na opioidech nebo k obojímu. Zjistíme, zda terpen může pomoci při prevenci vzniku závislosti, zabránit jejímu udržování, urychlit abstinenční období potřebné k ukončení aktivního závislého chování nebo pomoci zabránit relapsu. Stejně jako u bolesti se také ujistíme, že neexistují žádné skryté vedlejší účinky, které by mohly způsobit problémy, zejména v kombinaci s poruchou užívání opioidů. Jakmile budeme znát odpovědi na tyto otázky, přistoupíme ke klinickým zkouškám a uvidíme, zda můžeme pomoci lidem, kteří bojují s užíváním a s vedlejšími účinky opioidů. Současně se budeme snažit zjistit mechanismus tím, že rozložíme systém, který je zobrazený na obrázku 4. a zjistíme, které části mozku reagují na terpeny, aby zabránily opioidní odměně.
Budoucnost
Terpeny jsou velmi slibné jako přírodní a vysoce účinná léčba chronické bolesti a závislosti na opioidech s nízkými vedlejšími účinky. Pracujeme na všech frontách, aby se tato vize stala realitou.
Obrázek 1: Chemické struktury terpenů
Obrázek 2: Model působení terpenů při chronické bolesti.
MOR = opioidní receptor; A2aR = adenosinový receptor A2a
Obrázek 3. Morfin aktivuje systém odměn v mozku, zatímco beta-karyofylen (BCP) jej blokuje!
Oblast mozku je ventrální tegmentální oblast. Zelený signál ukazuje zvýšení aktivity systému odměn v mozku, který je blokován BCP.
Obrázek 4. Model blokády opioidní odměny beta-karyofylenem (BCP).
DA = dopamin. D1/D2 = dopaminové receptory 1 nebo 2. MSN = střední ostnatý neuron. A2aR = adenosinový receptor A2a.
Reference
1. Liktor-Busa, E., et al., Analgesic Potential of Terpenes Derived from Cannabis sativa. Pharmacol Rev, 2021. 73(4): p. 98-126.
2. Hamdamian, S., et al., Effects of aromatherapy with Rosa damascena on nulliparous women's pain and anxiety of labor during first stage of labor. J Integr Med, 2018. 16(2): p. 120-125.
3. LaVigne, J.E., et al., Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 8232.
4. Schwarz, A.M., et al., Terpene blends from Cannabis sativa are cannabimimetic and antinociceptive in a mouse chronic neuropathic pain model via activation of adenosine A(2a) receptors. Neurosci Lett, 2025. 854: p. 138205.
5. Seekins, C.A., et al., Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A(2a) receptors. Pharmacol Rep, 2024.
6. Schwarz, A.M., et al., Terpenes from Cannabis sativa induce antinociception in a mouse model of chronic neuropathic pain via activation of adenosine A 2A receptors. Pain, 2024. 165(11): p. e145-e161.
7. Asth, L., et al., Effects of beta -caryophyllene, A Dietary Cannabinoid, in Animal Models of Drug Addiction. Curr Neuropharmacol, 2023. 21(2): p. 213-218.
