Úloha endokanabinoidního systému a kanabinoidů v onkologických procesech u psů: pohled na současný výzkum

Rakovina u psů a současná léčba

Domácí zvířata, jako jsou psi a kočky, jsou stále častěji považována za členy rodiny, což výrazně zlepšilo úroveň lékařské péče, ke které mají přístup. Delší průměrná délka života psů přináší nové výzvy, protože je mohou postihnout mnohé chronické nemoci, přičemž mezi nejčastěji diagnostikovaná onemocnění patří rakovina. Odhaduje se, že přibližně jeden ze čtyř psů během svého života onemocní nějakým typem rakoviny, zatímco u psů starších 10 let je rakovina nejčastějším onemocněním a hlavní příčinou úmrtí (1). Psi jsou tak nejčastěji studovaným druhem ve veterinární onkologii. Výzkum zahrnuje genomické studie nádorových onemocnění a vývoj alternativních a doplňkových farmakologických terapií, které překonají omezení dostupných protinádorových léků, sníží rezistenci vůči chemoterapii a její vedlejší účinky (2).

Úloha endokanabinoidního systému u rakoviny

Endokanabinoidní systém (ECS) je od svého objevu v roce 1993 předmětem výzkumu z hlediska vlivu na rovnováhu organismu (homeostázu) a vznik různých onemocnění. Tento systém se vyskytuje u všech obratlovců, včetně psů, a je předmětem výzkumu v humánní i veterinární medicíně.

ECS se skládá z kanabinoidů přirozeně produkovaných zvířaty, přičemž nejhojnějšími a nejvíce zkoumanými jsou AEA (anandamid) a 2-AG (2-arachidonylglycerol). Tyto látky modulují kanabinoidní receptory typu 1 (CB1) a typu 2 (CB2), jakož i další receptory, jako jsou GPR55, TRPV a PPAR (3). Receptor CB1 se nachází především v centrálním a periferním nervovém systému, zatímco receptor CB2 se vyskytuje hlavně v imunitním systému. U psů byla přítomnost SEC zjištěna v gastrointestinálním traktu, na kůži zdravých psů i psů s atopickou dermatitidou, v centrálním a periferním nervovém systému a v kloubech (4–9), kde se podílí mimo jiné na antioxidačních, protizánětlivých a analgetických funkcích a zasahuje také do replikace nádorových buněk (10).

V různých typech lidských nádorových buněk (adenom hypofýzy, kolorektální karcinom, karcinom prostaty, endometriální sarkom a gliom) byly zaznamenány vyšší hladiny AEA a 2-AG než ve zdravých tkáních. Rovněž množství receptorů CB1 a CB2 se může u různých typů rakoviny lišit a tyto hladiny byly v závislosti na typu nádoru spojovány s příznivou nebo nepříznivou prognózou (2,10).

U psů byly porovnávány hladiny čtyř endokanabinoidů – AEA, 2-AG, oleoylethanolamidu (OEA) a palmitoylethanolamidu (PEA) – u multicentrického lymfomu B- a T-buněk. Studie odhalila významně vyšší hladiny AEA, OEA a PEA ve skupinách s lymfomem než u zdravých psů. Naopak hladiny 2-AG byly vyšší u zdravých psů (10). Pokud jde o expresi receptorů, bylo zjištěno, že receptory CB1 a CB2 jsou v mastocytomech nízkého stupně zastoupeny ve velkém množství, podobně jako ve zdravých tkáních. Naproti tomu u mastocytomů vysokého stupně byl zjištěn nižší počet obou receptorů, což naznačuje negativní vztah mezi agresivitou těchto nádorů a expresí kanabinoidních receptorů (2,11).

Většina studií o expresi receptorů CB1, CB2 a dalších receptorů spojených s endokanabinoidním systémem (ECS) v nádorových buňkách byla provedena na lidech. Relativní nedostatek veterinárních studií poukazuje na nutnost zkoumat poruchy ECS ve veterinární onkologii a jejich možnou modulaci pomocí exogenních kanabinoidů, a to jak na buněčných a zvířecích modelech, tak v klinických studiích.

Současný výzkum a terapie s využitím konopí u rakoviny u psů

Fytokannabinoidy jsou považovány za možné externí regulátory ECS. Nejhojnějšími látkami v rostlině konopí jsou delta-9-tetrahydrokanabinol (∆9-THC) a kanabidiol (CBD). CBD nemá psychotropní účinky a vykazuje afinitu k různým receptorům, včetně CB1, CB2, GPR55, GPR119, TRPV a PPAR, a navíc má neuroprotektivní, antiepileptické, anxiolytické, protizánětlivé, analgetické a protinádorové vlastnosti. THC má psychotropní účinky, ale navíc se u něj prokázaly protizánětlivé, analgetické, chuť k jídlu povzbuzující, antiemetické a svalově relaxační vlastnosti. Ve studiích bezpečnosti u psů se THC ukázalo jako bezpečné, i když má tendenci vyvolávat vyšší podíl středně závažných až závažných nežádoucích účinků než CBD, avšak objevuje se méně příznaků přetížení jater (12). THC je parciální agonista receptorů CB1 a CB2 a působí také na další receptory, jako jsou GPR55 a TRPV1–5, čímž ovlivňuje nocicepci, termoregulaci, slinnou sekreci, tonus hladkého svalstva, srdeční frekvenci a homeostázu vápníku a hořčíku.

Výzkum protinádorových účinků kanabinoidů u psů je relativně nový, přičemž první studie pocházejí z roku 2019, zatímco studie na lidech se provádějí již od počátku roku 2000. Podle systematického přehledu, který jsme v roce 2026 vypracovali na Chilské univerzitě, byl účinek CBD na rakovinu u psů hodnocen v předklinických studiích na buňkách uroteliálního karcinomu, gliomu, lymfomu, karcinomu mléčné žlázy, karcinomu prostaty a osteosarkomu, přičemž se zkoumalo izolované CBD, extrakty s menším podílem dalších kanabinoidů a kombinace s chemoterapeutickými léky. Naproti tomu u THC existují informace pouze v souvislosti s lymfomem a karcinomem prostaty (13).

U psů s lymfomem vysokého stupně byla studována farmakokinetika doxorubicinu podávaného společně s CBD, přičemž bylo zjištěno, že nedochází k žádným odchylkám oproti podávání bez CBD. Kromě toho bylo CBD dobře snášeno jako doplněk terapie CHOP (prednison, vinkristin, cyklofosfamid a doxorubicin), přičemž nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky (14). Na druhé straně účinky THC a CBD byly v předklinických studiích hodnoceny i na buněčných kulturách B- a T-buněčných lymfomů. U izolovaného CBD a rostlinných extraktů s vysokým obsahem CBD byly zaznamenány lepší výsledky při potlačování proliferace těchto rakovinných buněk než u THC a jeho syntetického analogu WIN 55-212-22 (15,16).

V případě rakoviny prsu existují pouze buněčné studie, v nichž bylo testováno izolované CBD, CBD ve formě extraktu a CBD v nanoemulzi. Tyto studie prokázaly, že CBD v různých formách omezuje buněčnou proliferaci prostřednictvím mechanismů zahrnujících zastavení buněčného cyklu a indukci buněčné smrti (apoptózy). Rovněž omezuje migrační a invazivní procesy podílející se na vzniku nádorových metastáz (16,17).

Psí gliom byl rovněž zkoumán v rámci buněčné studie a studie na myším modelu, v nichž bylo hodnoceno izolované CBD a extrakt z CBD. V buněčné studii vykázalo izolované CBD lepší výsledky při potlačování proliferace gliomových buněk než rostlinný extrakt s vysokým obsahem CBD. Ve studii na myších bylo použito izolované CBD, které bylo porovnáno s radioterapií a kombinací obou terapií, přičemž u myší léčených kombinovanou terapií byly zaznamenány lepší výsledky v délce přežití (18,19).

Dosud byla provedena pouze jedna studie zaměřená na osteosarkom s využitím buněčného modelu, v níž se porovnával izolovaný CBD, CBDA (prekurzor CBD) a extrakt z CBD. Lepší výsledky při potlačení proliferace nádorových buněk byly zaznamenány u extraktu z CBD, zatímco CBDA vykazovalo nejnižší účinnost (16).

Byla rovněž publikována studie zaměřená na karcinom prostaty u psů, v níž byly analyzovány extrakty THC a CBD v buněčných kulturách. Při snižování počtu buněk byly zaznamenány lepší výsledky u extraktu CBD než u extraktu THC (20).

U psího uroteliálního karcinomu byl v buněčném modelu hodnocen účinek izolovaného CBD, a to samostatně i v kombinaci s chemoterapeutiky (mitoxantron, vinblastin a karboplatina) nebo s piroxikamem. CBD jako monoterapie vyvolalo u těchto rakovinných buněk smrt. V kombinovaných terapiích vykazovalo synergický účinek s mitoxantronem a vinblastinem; kombinace s karboplatinou však vyvolala antagonismus, zatímco kombinace s piroxikamem neměla na tyto buňky významný vliv (21).

Studie Henryho a kol. z roku 2021 rovněž ukázala, že CBD může mít synergické i antagonistické účinky s různými chemoterapeutickými látkami, jako jsou doxorubicin a vinkristin. U buněk lymfomu, osteosarkomu a karcinomu prsu u psů byl pozorován synergický účinek s vinkristinem jak při nízkých, tak při vysokých dávkách. U doxorubicinu byl synergický účinek zaznamenán pouze při vysokých dávkách, zatímco nízké dávky vykazovaly antagonistické účinky, které oslabovaly působení tohoto chemoterapeutika na rakovinné buňky (16).

Závěry

Počet publikovaných studií o různých typech rakoviny u psů je stále omezený a přechod ke klinickým studiím s psími pacienty s sebou nese řadu obtíží. Jednou z nich je skutečnost, že studie prováděné s extrakty CBD a THC jasně nespecifikují ani koncentraci, ani typ přítomných kanabinoidů a terpenů, což ztěžuje rozlišení, které kanabinoidy nebo kombinace kanabinoidů a terpenů vyvolávají pozorované účinky. Další komplikací pro budoucí klinické studie jsou koncentrace, které by bylo nutné podávat, protože ve farmakokinetických studiích na psech dosahují použité miligramové dávky koncentrací v krvi v řádu nanogramů. Tyto koncentrace jsou mnohem nižší než ty, které se v těchto zhodnocených studiích ukázaly jako účinné (koncentrace v mikrogramech), což naznačuje, že by mohly být zapotřebí vyšší dávky, než jaké byly dosud testovány ve studiích bezpečnosti u psů. Proto jsou zapotřebí další studie analyzující účinek kanabinoidů na rakovinu u psů, které by mohly potvrdit reprodukovatelnost dosud získaných výsledků, stejně jako studie u jiných typů rakoviny, u nichž kanabinoidy prokázaly účinky, jako je tomu u rakoviny plic nebo tlustého střeva a konečníku. Výše uvedené skutečnosti, spolu s nedostatečnou standardizací přípravků a nejednotností získaných výsledků, částečně vysvětlují, proč v současné době neexistují veterinární léčiva na bázi kanabinoidů.

Doufám, že tyto výzvy motivují více výzkumníků k zájmu o tuto nově se rozvíjející oblast s cílem zajistit, aby se v blízké budoucnosti stala onkologická terapie kanabinoidy další alternativou ve veterinární medicíně.

Literatura:

1. Marchi PH, Vendramini THA, Perini MP, Zafalon RVA, Amaral AR, Ochamotto VA, et al. Obesity, inflammation, and cancer in dogs: Review and perspectives. Front Vet Sci. 2022;9. DOI: 10.3389/fvets.2022.1004122

2. della Rocca G, Di Salvo A, Salucci E, Amadori M, Re G, Vercelli C. The Role of the Endocannabinoid System in Oncology and the Potential Use of Cannabis Derivatives for Cancer Management in Companion Animals. Animals. 2025;15(15):2185. DOI: 10.3390/ani15152185

3. Di Salvo A, Conti MB, della Rocca G. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of cannabidiol in dogs: an update of current knowledge. Front Vet Sci. 2023;10. DOI: 10.3389/fvets.2023.1204526

4. Dall'Aglio C, Mercati F, Pascucci L, Boiti C, Pedini V, Ceccarelli P. Immunohistochemical localization of CB1 receptor in canine salivary glands. Vet Res Commun. 2010;34(S1):9–12. DOI: 10.1007/s11259-010-9379-0

5. Galiazzo G, Giancola F, Stanzani A, Fracassi F, Bernardini C, Forni M, et al. Localization of cannabinoid receptors CB1, CB2, GPR55, and PPARα in the canine gastrointestinal tract. Histochem Cell Biol. 2018;150(2):187–205. DOI: 10.1007/s00418-018-1684-7

6. Mercati F, Dall'Aglio C, Pascucci L, Boiti C, Ceccarelli P. Identification of cannabinoid type 1 receptor in dog hair follicles. Acta Histochem. 2012;114(1):68–71. DOI: 10.1016/j.acthis.2011.01.003

7. Chiocchetti R, Galiazzo G, Tagliavia C, Stanzani A, Giancola F, Menchetti M, et al. Cellular Distribution of Canonical and Putative Cannabinoid Receptors in Canine Cervical Dorsal Root Ganglia. Front Vet Sci. 2019;6. DOI: 10.3389/fvets.2019.00313

8. Freundt-Revilla J, Kegler K, Baumgärtner W, Tipold A. Spatial distribution of cannabinoid receptor type 1 (CB1) in normal canine central and peripheral nervous system. PLoS One. 2017;12(7):e0181064. DOI: 10.1371/journal.pone.0181064

9. Valastro C, Campanile D, Marinaro M, Franchini D, Piscitelli F, Verde R, et al. Characterization of endocannabinoids and related acylethanolamides in the synovial fluid of dogs with osteoarthritis: a pilot study. BMC Vet Res. 2017;13(1):309. DOI: 10.1186/s12917-017-1245-7

10. Fraguas‐Sánchez AI, Martín‐Sabroso C, Torres‐Suárez AI. Insights into the effects of the endocannabinoid system in cancer: a review. Br J Pharmacol. 2018;175(13):2566–80. DOI: 10.1111/bph.14331

11. Cherkasova V, Wang B, Gerasymchuk M, Fiselier A, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Use of Cannabis and Cannabinoids for Treatment of Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(20):5142. DOI: 10.3390/cancers14205142

12. Vaughn DM, Paulionis LJ, Kulpa JE. Randomized, placebo-controlled, 28-day safety and pharmacokinetics evaluation of repeated oral cannabidiol administration in healthy dogs. Am J Vet Res. 2021;82(5):405–16. DOI: 10.2460/ajvr.82.5.405

13. Medina FJ, Torres CG. Potential antitumor effect of cannabidiol (CBD) in canine oncology: a systematic review. Front Vet Sci. 2026;13. DOI: 10.3389/fvets.2026.1800410

14. Omer S, Mansour M, Pondugula SR, Dhanasekaran M, Matz B, Khan O, et al. Cytotoxicity of Cannabinoids in Combination with Traditional Lymphoma Chemotherapeutic Drugs Against Non-Hodgkin's Lymphoma. Biomedicines. 2025;14(1):3. DOI: 10.3390/biomedicines14010003

15. Omer S, Pathak S, Mansour M, Nadar R, Bowen D, Dhanasekaran M, et al. Effects of Cannabidiol, ∆9-Tetrahydrocannabinol, and WIN 55-212-22 on the Viability of Canine and Human Non-Hodgkin Lymphoma Cell Lines. Biomolecules. 2024;14(4):495. DOI: 10.3390/biom14040495

16. Henry JG, Shoemaker G, Prieto JM, Hannon MB, Wakshlag JJ. The effect of cannabidiol on canine neoplastic cell proliferation and mitogen‐activated protein kinase activation during autophagy and apoptosis. Vet Comp Oncol. 2021;19(2):253–65. DOI: 10.1111/vco.12669

17. Medina FJ, Velasco G, Villamizar-Sarmiento MG, Torres CG, Oyarzun-Ampuero FA. Formulation and Functional Characterization of a Cannabidiol-Loaded Nanoemulsion in Canine Mammary Carcinoma Cells. Pharmaceutics. 2025;17(8):970. DOI: 10.3390/pharmaceutics17080970

18. Gross C, Ramirez DA, McGrath S, Gustafson DL. Cannabidiol Induces Apoptosis and Perturbs Mitochondrial Function in Human and Canine Glioma Cells. Front Pharmacol. 2021;12. DOI: 10.3389/fphar.2021.725136

19. Ukai M, Kurihara J, Antonakakis M, Banks K, Dow S, Gustafson DL, et al. The Effect of Cannabidiol in Conjunction with Radiation Therapy on Canine Glioma Cell Line Transplanted in Immunodeficient Mice. Vet Sci. 2025;12(8):735. DOI: 10.3390/vetsci12080735

20. Calheiros LGR de M, Pedro G, Oliveira da Silva T, Amorim RM, Alves CEF, Laufer-Amorim R. In Vitro Antitumor Effect of Oils Rich in CBD and THC Cannabis Extract in Canine Prostate Carcinoma Cell Lines. Vet Sci. 2024;11(10):501. DOI: 10.3390/vetsci11100501

21. Anis O, Vinayaka AC, Shalev N, Namdar D, Nadarajan S, Anil SM, et al. Cannabis-Derived Compounds Cannabichromene and Δ9-Tetrahydrocannabinol Interact and Exhibit Cytotoxic Activity against Urothelial Cell Carcinoma Correlated with Inhibition of Cell Migration and Cytoskeleton Organization. Molecules. 2021;26(2):465. DOI: 10.3390/molecules26020465