Die Rolle des Endocannabinoidsystems und der Cannabinoide bei onkologischen Prozessen beim Hund: Ein Blick auf die aktuelle Forschung

Krebs bei Hunden und aktuelle Behandlungsmethoden

Haustiere wie Hunde und Katzen werden zunehmend als Familienmitglieder betrachtet, wodurch sich die medizinische Versorgung, zu der sie Zugang haben, erheblich verbessert hat. Die höhere Lebenserwartung von Hunden bringt neue Herausforderungen mit sich, da sie von zahlreichen chronischen Erkrankungen betroffen sein können, wobei Krebs zu den am häufigsten diagnostizierten Erkrankungen zählt. Schätzungen zufolge erkrankt etwa jeder vierte Hund im Laufe seines Lebens an einer Form von Krebs, während bei Hunden über 10 Jahren Krebs die häufigste Erkrankung und die häufigste Todesursache ist (1). Hunde sind somit die am häufigsten untersuchte Tierart in der Veterinäronkologie. Die Forschung umfasst genomische Untersuchungen von Neoplasien sowie die Entwicklung alternativer und ergänzender Arzneimitteltherapien, die die Grenzen der verfügbaren Antitumorwirkstoffe überwinden, Resistenzen gegen Chemotherapeutika begrenzen und deren Nebenwirkungen verringern sollen (2).

Die Rolle des Endocannabinoidsystems bei Krebs

Seit seiner Entdeckung im Jahr 1993 wird das Endocannabinoidsystem (SEC) im Hinblick auf seine Bedeutung für die Homöostase des Organismus und die Entstehung verschiedener Erkrankungen untersucht. Dieses System ist bei allen Wirbeltieren, einschließlich bei Hunden, vorhanden und Gegenstand der humanmedizinischen und veterinärmedizinischen Forschung.

Das SEC besteht aus Cannabinoiden, die von Tieren auf natürliche Weise gebildet werden, wobei AEA (Anandamid) und 2-AG (2-Arachidonylglycerol) zu den am häufigsten vorkommenden und am besten untersuchten zählen. Diese modulieren die Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 (CB1) und Typ 2 (CB2) sowie weitere Rezeptoren wie GPR55, TRPV und PPAR (3). Der CB1-Rezeptor kommt vor allem im zentralen und peripheren Nervensystem vor, während der CB2-Rezeptor hauptsächlich im Immunsystem zu finden ist. Bei Hunden wurde das SEC im Magen-Darm-Trakt, in der Haut gesunder Hunde und von Hunden mit atopischer Dermatitis, im zentralen und peripheren Nervensystem sowie in den Gelenken nachgewiesen (4–9). Es ist unter anderem an antioxidativen, entzündungshemmenden und analgetischen Funktionen beteiligt und wirkt zudem an der Regulation der Replikation von Tumorzellen mit (10).

In verschiedenen menschlichen Tumorzellen (Hypophysenadenom, Kolorektalkarzinom, Prostatakarzinom, Endometriumsarkom und Gliom) wurden höhere Konzentrationen von AEA und 2-AG beobachtet als in gesundem Gewebe. Ebenso kann die Anzahl der CB1- und CB2-Rezeptoren bei verschiedenen Krebsarten variieren, und diese Werte wurden je nach Tumorart mit günstigen oder ungünstigen Prognosen in Verbindung gebracht (2,10).

Bei Hunden wurden die Konzentrationen von vier Endocannabinoiden – AEA, 2-AG, Oleoylethanolamid (OEA) und Palmitoylethanolamid (PEA) – bei multizentrischem B-Zell- und T-Zell-Lymphom verglichen. Die Studie zeigte signifikant höhere Konzentrationen von AEA, OEA und PEA in den Lymphomgruppen als bei gesunden Hunden. Im Gegensatz dazu waren die 2-AG-Spiegel bei den gesunden Hunden höher (10). Hinsichtlich der Rezeptorexpression wurde beobachtet, dass CB1 und CB2 in niedriggradigen Mastzelltumoren ähnlich stark exprimiert werden wie in gesundem Gewebe. Bei hochgradigen Mastzelltumoren wurde dagegen eine geringere Expression beider Rezeptoren festgestellt, was auf einen negativen Zusammenhang zwischen der Aggressivität dieser Tumoren und der Expression der Cannabinoidrezeptoren hindeutet (2,11).

Die meisten Studien zur Expression von CB1, CB2 und anderen ECS-assoziierten Rezeptoren in Tumorzellen wurden bei Menschen durchgeführt. Die vergleichsweise geringe Zahl veterinärmedizinischer Studien verdeutlicht die Notwendigkeit, Veränderungen des SEC in der Veterinäronkologie sowie dessen mögliche Modulation durch exogene Cannabinoide sowohl in Zell- und Tiermodellen als auch in klinischen Studien zu untersuchen.

Aktuelle Forschung und Therapie mit Cannabis bei Hundekrebs

Phytocannabinoide wurden als mögliche externe Regulatoren des endogenen Cannabinoidsystems (ECS) in Betracht gezogen. Die in der Cannabispflanze am häufigsten vorkommenden Stoffe sind Delta-9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC) und Cannabidiol (CBD). CBD besitzt keine psychotrope Wirkung, weist jedoch eine Affinität zu verschiedenen Rezeptoren auf, darunter CB1, CB2, GPR55, GPR119, TRPV und PPAR, und verfügt zudem über neuroprotektive, antiepileptische, anxiolytische, entzündungshemmende, analgetische und krebshemmende Eigenschaften. THC besitzt psychotrope Eigenschaften, hat aber auch nachweislich entzündungshemmende, schmerzlindernde, appetitanregende, antiemetische und muskelentspannende Wirkungen. In Sicherheitsstudien an Hunden hat sich THC als sicher erwiesen, obwohl es tendenziell häufiger mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen verursacht als CBD, zugleich jedoch mit weniger Anzeichen einer Leberbelastung verbunden ist (12). THC ist ein partieller Agonist an CB1 und CB2 und wirkt zudem auf andere Rezeptoren wie GPR55 und TRPV1-5, wodurch unter anderem Nozizeption, Thermoregulation, Speichelsekretion, Tonus der glatten Muskulatur, Herzfrequenz sowie Kalzium- und Magnesiumhomöostase beeinflusst werden.

Die Erforschung der krebshemmenden Wirkung von Cannabinoiden bei Hunden ist noch relativ jung und wird erst seit 2019 betrieben, während entsprechende Studien am Menschen bereits seit Anfang der 2000er-Jahre durchgeführt werden. Laut der systematischen Übersichtsarbeit, die wir im Jahr 2026 an der Universität von Chile durchgeführt haben, wurde die Wirkung von CBD bei Krebserkrankungen bei Hunden präklinisch an Zellen von Urothelkarzinomen, Gliomen, Lymphomen, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen und Osteosarkomen untersucht, wobei isoliertes CBD, Extrakte mit geringeren Anteilen anderer Cannabinoide sowie Kombinationen mit Chemotherapeutika untersucht wurden. Im Gegensatz dazu liegen für THC nur Informationen zu Lymphomen und Prostatakarzinomen vor (13).

Bei Hunden mit hochgradigem Lymphom wurde die Pharmakokinetik von Doxorubicin untersucht, das zusammen mit CBD verabreicht wurde, wobei keine Abweichungen gegenüber der Verabreichung ohne CBD festgestellt wurden. Zudem wurde CBD als Ergänzung zur CHOP-Therapie (Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin) gut vertragen, wobei keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse verzeichnet wurden (14). Andererseits wurden in präklinischen Studien an B-Zell- und T-Zell-Lymphomzellkulturen die Wirkungen von THC und CBD untersucht. Bei der Verringerung der Proliferation dieser Krebszellen wurden mit isoliertem CBD und CBD-reichen Pflanzenextrakten bessere Ergebnisse erzielt als mit THC und seinem synthetischen Analogon WIN 55-212-22 (15,16).

Zum Mammakarzinom liegen bislang lediglich Zellstudien vor, in denen isoliertes CBD, CBD in Extraktform sowie in einer Nanoemulsion formuliertes CBD untersucht wurden. Diese Studien haben gezeigt, dass CBD in seinen verschiedenen Darreichungsformen die Zellproliferation über Mechanismen verringert, die einen Zellzyklusarrest und die Induktion des Zelltods (Apoptose) umfassen. Auch werden Migrations- und Invasionsprozesse, die an der Tumormetastasierung beteiligt sind, reduziert (16,17).

Das Gliom bei Hunden wurde zudem im Rahmen einer Zellstudie und einer Studie am Mausmodell untersucht, bei denen isoliertes CBD und CBD-Extrakt getestet wurden. In der Zellstudie zeigte isoliertes CBD bessere Ergebnisse bei der Verringerung der Gliomzellproliferation als der CBD-reiche Pflanzenextrakt. In der Studie an Mäusen wurde isoliertes CBD verwendet und mit einer Strahlentherapie sowie einer Kombination beider Therapien verglichen, wobei bei der Kombinationsbehandlung bessere Ergebnisse hinsichtlich der Überlebenszeit der Mäuse beobachtet wurden (18,19).

Bisher wurde nur eine Studie zu Osteosarkomen mit einem Zellmodell durchgeführt, in der isoliertes CBD, CBDA (Vorstufe von CBD) und ein CBD-Extrakt verglichen wurden. Der CBD-Extrakt erzielte die besten Ergebnisse bei der Verringerung der Tumorzellproliferation, während CBDA die geringste Wirkung zeigte (16).

Zudem wurde eine Studie zum Prostatakarzinom bei Hunden veröffentlicht, in der THC- und CBD-Extrakte in Zellkulturen untersucht wurden. Dabei zeigte sich, dass der CBD-Extrakt die Zellzahl stärker reduzierte als der THC-Extrakt (20).

Bei dem urothelialen Karzinom des Hundes wurde die Wirkung von isoliertem CBD – allein sowie in Kombination mit Chemotherapeutika (Mitoxantron, Vinblastin und Carboplatin) oder Piroxicam – in einem Zellmodell untersucht. CBD führte als Monotherapie zum Absterben dieser Tumorzellen. In Kombinationstherapien zeigte CBD einen synergistischen Effekt mit Mitoxantron und Vinblastin; die Kombination mit Carboplatin wirkte dagegen antagonistisch, während die Kombination mit Piroxicam keinen signifikanten Einfluss auf diese Zellen hatte (21).

Die Studie von Henry et al. aus dem Jahr 2021 zeigte ebenfalls, dass CBD in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika wie Doxorubicin und Vincristin sowohl synergistische als auch antagonistische Effekte aufweisen kann. Bei Lymphom-, Osteosarkom- und Mammakarzinomzellen von Hunden wurde sowohl bei niedrigen als auch bei hohen Dosen ein synergistischer Effekt mit Vincristin beobachtet. Bei Doxorubicin war der Effekt nur bei hohen Dosen synergistisch, während niedrige Dosen antagonistische Effekte zeigten und die Wirkung dieses Chemotherapeutikums auf Krebszellen verringerten (16).

Schlussfolgerungen

Die Zahl der veröffentlichten Studien zu verschiedenen Krebsarten bei Hunden ist weiterhin begrenzt, und die Übertragung der Ergebnisse auf klinische Studien mit Hunden als Patienten ist mit mehreren Herausforderungen verbunden. Eine davon ist, dass in den Studien, die mit CBD- und THC-Extrakten durchgeführt wurden, weder die Konzentration noch die Art der enthaltenen Cannabinoide und Terpene eindeutig angegeben werden, was es schwierig macht, zu unterscheiden, welche Cannabinoide oder Kombinationen aus Cannabinoiden und Terpenen für die beobachteten Wirkungen verantwortlich sind. Eine weitere Herausforderung für zukünftige klinische Studien besteht in den erforderlichen Dosierungen, da die in pharmakokinetischen Studien an Hunden eingesetzten Dosen im Milligrammbereich lediglich Blutkonzentrationen im Nanogrammbereich erreichen. Eine weitere Schwierigkeit für künftige klinische Studien liegt in den Konzentrationen, die verabreicht werden müssten, da in pharmakokinetischen Studien an Hunden die verwendeten Milligramm-Dosen zu Blutkonzentrationen in der Größenordnung von Nanogramm führen. Daher sind weitere Studien zur Wirkung von Cannabinoiden bei Krebserkrankungen von Hunden erforderlich, um die Reproduzierbarkeit der bislang erzielten Ergebnisse zu bestätigen. Darüber hinaus sind Untersuchungen zu weiteren Krebsarten notwendig, bei denen Cannabinoide bereits Wirkungen gezeigt haben, beispielsweise bei Lungenkrebs oder Kolorektalkarzinomen. Die genannten Faktoren erklären zusammen mit der fehlenden Standardisierung der Formulierungen und den uneinheitlichen Studienergebnissen teilweise, warum derzeit keine cannabinoidbasierten Tierarzneimittel verfügbar sind.

Ich hoffe, dass diese Herausforderungen mehr Forschende dazu motivieren, sich mit diesem noch jungen Forschungsgebiet zu befassen, damit sich die cannabinoidbasierte onkologische Therapie in naher Zukunft als weitere Behandlungsoption in der Veterinärmedizin etablieren kann.

Referenzen:

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