Von Manuel Guzmán
Manuel Guzmán ist Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Complutense in Madrid, Mitglied der Königlichen Akademie der Pharmazie Spaniens und Mitglied des Vorstands der Internationalen Vereinigung für Cannabinoid-Medikamente. Seine Forschung konzentriert sich auf die Untersuchung des Wirkmechanismus und der therapeutischen Eigenschaften von Cannabinoiden, insbesondere im Nervensystem. Diese Arbeit hat zu mehr als hundert Veröffentlichungen in internationalen Fachzeitschriften sowie zu mehreren internationalen Patenten über die möglichen therapeutischen Anwendungen von Cannabinoiden als Krebsmedikamente und neuroprotektive Wirkstoffe geführt. Er arbeitet routinemäßig mit wissenschaftlichen Prüfungs- und Finanzierungsstellen zusammen.
Die Zellen eines jeden lebenden Organismus sind ständig einer unzähligen Anzahl von Reizen ausgesetzt, auf die sie reagieren und ihre Funktionsweise anpassen. Allerdings sind nur wenige dieser „Entscheidungen", die unsere Zellen (natürlich durch rein chemische Prozesse und daher völlig „unbewusst") jede Sekunde treffen, tatsächlich wichtig für sie.
Wie so oft umgangssprachlich gesagt wird, werden Lebewesen geboren, wachsen, vermehren sich, altern und sterben. Ähnliches geschieht mit jeder einzelnen unserer Zellen: Sie entstehen aus einer Vorläuferzelle, wachsen und spezialisieren sich, indem sie die notwendigen strukturellen und funktionalen Komponenten bilden, teilen sich schließlich, um Tochterzellen zu bilden, altern und sterben schließlich. All diese wesentlichen „Entscheidungen" einer Zelle bilden das, was wir im weitesten Sinne als „Zellschicksal" bezeichnen, ein Begriff, der durch direkte Übersetzung aus dem englischen Begriff „cell fate" entstanden ist. Was wissen wir heute darüber, ob Cannabinoide über ihre spezifischen Rezeptoren diese Schlüsselprozesse steuern können, die das „Zellschicksal" bestimmen?
Beginnen wir am Anfang, das heißt mit dem frühesten embryonalen Ursprung eines jeden Tieres. Es liegen experimentelle Daten vor, die unter anderem von den Laboratorien von Sudhansu Dey (Cincinnati), Mauro Maccarrone (L'Aquila) und Ekaitz Agirregoitia (Bilbao) gewonnen wurden, dass die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 in den Gameten (Eizelle und Spermium), der Zygote (dem Ergebnis der Befruchtung der Eizelle durch das Spermium) und der Morula (einer mehrzelligen Struktur, die aus den ersten Teilungen der Zygote hervorgeht) vorhanden sind und aktiv gebildet werden In diesen Zellen könnten zum Beispiel Cannabinoid-Rezeptoren die Funktion der Gameten sowie die Teilung der Zygote steuern. Danach kommt das nächste, noch sehr frühe embryonale Stadium, das wir unter dem Namen Blastula kennen. Um dies zu veranschaulichen: Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass der Embryo in dieses Stadium eintritt, wenn er mindestens 64 Zellen hat (was dem Ergebnis von 6 Teilungen der Zygote entspricht). Die Zellen, die die beiden wesentlichen Teile der Blastula bilden, verfügen über Cannabinoid-Rezeptoren: Die innere Zellmasse, woraus der Fötus entsteht, und die äußere Schicht, der Trophoblast, woraus die Plazenta hervorgeht. Es gibt Hinweise darauf, dass Cannabinoid-Rezeptoren die Vermehrung und das Überleben der Zellen der Blastula steuern.
Im weiteren Verlauf generieren die Zellen der inneren Zellmasse der Blastula das nächste embryonale Stadium, die Gastrula, aus der die drei grundlegenden Zellschichten des zukünftigen Organismus entstehen: das Endoderm (aus der innersten Schicht der Gastrula), das Mesoderm (aus der mittleren Schicht der Gastrula) und das Ektoderm (aus der äußersten Schicht der Gastrula) Dies ist das Ergebnis des Prozesses der zellulären Differenzierung, durch den die nicht spezialisierten Stammzellen der Morula allmählich spezifische strukturelle und funktionelle Veränderungen annehmen, die es ihnen ermöglichen, zu reifen und sich somit zu spezialisieren. Es ist bekannt, dass die Konzentration der Cannabinoid-Rezeptoren während der Bildung der Gastrula signifikant ansteigt und diese Rezeptoren die Proliferation, Differenzierung und das Überleben mindestens einiger ihrer Zellen steuern. Konkret gibt es Daten die belegen, dass Cannabinoid-Rezeptoren an der Bildung von endodermalen Zellen wie Hepatozyten (Leberzellen), mesodermalen Zellen wie Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Adipozyten (Fettgewebszellen) und Osteozyten (Knochenzellen) sowie ektodermalen Zellen wie Keratinozyten (Hautzellen) und insbesondere Neuronen und anderen Zellen des Nervensystems beteiligt sind.
Der letztgenannte Fall ist der bekannteste und derjenige, für den es die stichhaltigsten experimentellen Beweise gibt, die auf der Arbeit von Laboratorien wie denen von Tibor Harkany (Stockholm), Pat Doherty (London) und Ismael Galve-Roperh (Madrid) sowie anderen basieren. So regulieren die Cannabinoid-Rezeptoren, insbesondere CB1, die Prozesse der Proliferation von Zellen, die aus einer spezialisierten Unterregion des Ektoderms stammen, dem sogenannten Neuroektoderm, das später die verschiedenen Strukturen des Nervengewebes bilden wird. Der CB1-Rezeptor erleichtert auch die Differenzierung und Spezialisierung dieser neuronalen Vorläuferzellen in die Hauptzelltypen, die das zukünftige, ausgereifte Nervensystem bilden werden: Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten. Schließlich ist der CB1-Rezeptor an der endgültigen Reifung von Neuronen beteiligt, indem er den Prozess der Verlängerung des Axons (der Haupt-„Verzweigung" der Neuronen) und der Dendriten (den „kleinen Verzweigungen" der Neuronen) sowie die Ausbildung der funktionalen Verbindungen zwischen den Neuronen (Synapsen) steuert. All dies ermöglicht es den Neuronen schließlich, mit ihren Nachbarzellen (sowohl anderen Neuronen als auch Astrozyten und Oligodendrozyten) zu kommunizieren und auf diese Weise das äußerst komplexe strukturelle und funktionale Netzwerk aufzubauen, das die koordinierte Funktion des Gehirns eines Erwachsenen ermöglicht.
Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass bei einigen Tierarten, bei Menschen jedoch nur in sehr begrenztem Umfang, eine geringe Anzahl neuronaler Stammzellen im erwachsenen Gehirn erhalten bleibt, die die Bildung neuer Neuronen ermöglichen, um beschädigtes Nervengewebe zu reparieren oder Gedächtnisschaltkreise neu zu organisieren. Nun, auch in diesen Hirnstammzellen von Erwachsenen scheinen CB1-Rezeptoren ihre Proliferation, Differenzierung und Reifung zu steuern. Schließlich haben Studien des Labors von Guillermo Velasco (Madrid) gezeigt, dass die Hauptkrebszellen, die im erwachsenen Nervensystem entstehen und hochgradig bösartige Tumoren hervorrufen, die als Glioblastome bekannt sind, die Rezeptoren CB1 und CB2 exprimieren, die das Wachstum, die Differenzierung und das Überleben dieser Zellen steuern.
Es ist bemerkenswert, dass all diese Auswirkungen der Cannabinoide auf das „Zellschicksal" stark von der jeweiligen Situation oder dem spezifischen Kontext abhängen. Beispielsweise können Cannabinoide bei niedrigen Dosen proliferative und überlebensfördernde Effekte in einer Zelle bewirken, während sie bei hohen Dosen eher die Proliferation blockieren und sogar den Tod dieser Zelle herbeiführen. Es ist auch bekannt, dass Cannabinoide ab einer bestimmten Dosis Tumorzellen abtöten können, aber tumorfreie Zellen vor tödlichen Reizen schützen. Darüber hinaus kann die kurzzeitige Exposition einer Zelle gegenüber einer bestimmten Dosis eines Cannabinoids eine spezifische Wirkung entfalten, während die Zellen bei längerer Exposition desensibilisiert werden oder gegenüber dem Cannabinoid eine Toleranz entwickeln und die Wirkung daher verschwinden kann. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Cannabinoid-Rezeptoren je nach Dosis des Cannabinoids mit anderen Rezeptoren in der Zellmembran unterschiedlich interagieren können, was wiederum unterschiedliche Reaktionen der Zelle hervorrufen kann. Mit anderen Worten scheint Ortegas und Gassets „Ich bin ich und meine Umstände" nicht nur für jeden von uns als Individuum, sondern auch für jede der Zellen zu gelten, aus denen wir bestehen.
Zusammenfassend können wir folgern, dass es wissenschaftliche Studien gibt, die belegen, dass Cannabinoide über ihre Rezeptoren das „Zellschicksal" in pränatalen, postnatalen und adulten Entwicklungsstadien eines Tieres steuern können Die stichhaltigsten Beweise stammen aus Forschungsarbeiten, die speziell mit Zellen des Nervensystems durchgeführt wurden, insbesondere mit Neuronen und ihren verschiedenen Vorläufer- und Nachbarzellen. Viele dieser Wirkungsweisen von Cannabinoiden sind stark vom zellulären Kontext abhängig. Abschließend sollte betont werden, dass – wie in so vielen anderen Bereichen der Forschung zu Cannabinoiden und der Physiopathologie – die überwiegende Mehrheit der hier zusammengefassten Erkenntnisse darüber, wie Cannabinoide das „Zellschicksal" beeinflussen, aus Experimenten mit Mäusen und anderen kleinen Labortieren stammt, sodass ihre mögliche Übertragung auf den menschlichen Organismus noch unbekannt ist.
