Terpene und Entourage-Effekt bei cannabimimetischen Pflanzen

Terpene sind die am häufigsten vorkommende Molekülgruppe in der Natur, und wir sprechen von 20.000 bis 30.000 verschiedenen Verbindungen. Die Grundstruktur bildet das Isopren mit fünf Kohlenstoffatomen, ein Kohlenwasserstoff, also eine Verbindung aus Kohlenstoff und Wasserstoff. In den Kultivaren (kultivierten Sorten) von Cannabis lassen sich etwa 200 verschiedene beschriebene Terpene nachweisen. Wir interessieren uns insbesondere für Monoterpene mit zehn Kohlenstoffatomen sowie Sesquiterpene mit fünfzehn Kohlenstoffatomen, da es sich hierbei um die in den unterschiedlichen Cannabis-Kultivaren vorkommenden Terpene handelt. Sie sind hauptverantwortlich für Geruch und Geschmack der meisten Pflanzen; im Fall von Cannabis kommen zusätzlich Flavonoide sowie bei einigen Kultivaren flüchtige Schwefelverbindungen hinzu, die exotische Aromen und Geruchsnoten erzeugen.

Monoterpene und Sesquiterpene werden in den drüsigen Trichomen synthetisiert, komplexen Strukturen, die bei vielen Pflanzenarten vorkommen, im Falle der Monoterpene in den Blüten und im Falle der Sesquiterpene in den Blattstrukturen.

Aus diesem Grund empfehlen wir stets, für die Extraktion der gesamten Pflanze Blüten und Blätter in unterschiedlichen Mengen zu verwenden. Wenn wir über die häufigsten Monoterpene in den verschiedenen Sorten sprechen, können wir Myrcen, Limonen, Linalool, Pinen, Eukalyptol, Citral und Geraniol nennen, um einige Beispiele zu nennen. Bei den Sesquiterpenen gehören insbesondere Beta-Caryophyllen, Humulen und Bisabolol zu den am häufigsten in der Cannabispflanze vorkommenden.

Monoterpene kommen in der Pflanze im Vergleich zu Sesquiterpenen im Verhältnis 8:1 vor, jedoch verringert sich dieses Verhältnis beim Trocknen des Pflanzenmaterials praktisch auf 1:1, da während des Trocknungsprozesses viele Monoterpene verloren gehen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass es sich um flüchtige Moleküle handelt, die sich bereits bei Umgebungstemperaturen ab etwa 20 °C verflüchtigen und sich über die Umgebungsluft verteilen.

Diese Verbindungen erfüllen in Pflanzen zahlreiche Funktionen, darunter die Abwehr von Pathogenen, den Schutz vor UV-Strahlung, die Fernkommunikation mit artgleichen Pflanzen, den Schutz vor Fressfeinden sowie die Anziehung von Bestäubern – allesamt zentrale Aufgaben im pflanzlichen Stoffwechsel und Überleben.

Die in Cannabispflanzen vorkommenden Monoterpene und Sesquiterpene sind dieselben, die wir auch in anderen botanischen Arten finden können. Limonen beispielsweise, das in vielen Cannabis-Kultivaren reichlich vorhanden ist, ist das gleiche Molekül, das sich auch in Zitronen und anderen Zitrusfrüchten findet; es handelt sich somit um im Pflanzenreich weit verbreitete Terpene. Gleiches gilt für die Pinene, die in Kieferngewächsen (Pinaceae) in großer Menge vorkommen und wir ebenso häufig in Cannabis-Kultivaren finden. Diese beiden Terpene zählen wahrscheinlich zu den am häufigsten vorkommenden Terpenen in der Natur.

Wir finden sie in Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen, und es ist bemerkenswert, dass Terpene, obwohl sie sich evolutionär stark unterscheiden, Moleküle sind, die für die genannten Zwecke in Tierarten, Mikroorganismen und Pflanzen synthetisiert werden, um vergleichbare Funktionen wie Schutz- und Abwehrmechanismen zu erfüllen.

Das Konzept des Entourage-Effekts wurde erstmals 1998 beschrieben und im European Journal of Pharmacology veröffentlicht. Es waren S. Ben-Shabat und mehrere Kollegen (u. a. Prof. Mechoulam), die diese Theorie bekannt machten, die besagt, dass die Bindung des Endocannabinoids 2-AG (2-Arachidonoylglycerol) an die CB1- und CB2-Rezeptoren in Anwesenheit weiterer endogener Fettsäuren wirksamer ist, obwohl diese zu diesem Zeitpunkt noch nicht als Bestandteile des Endocannabinoid-Systems galten. Ein weiterer, ebenfalls in derselben Fachzeitschrift veröffentlichter Artikel erweiterte dieses Konzept auch in Bezug auf Anandamid.

Später wurde dieses Konzept auf Phytocannabinoide ausgeweitet, ohne dass zu diesem Zeitpunkt klar verstanden wurde, auf welche Weise dieser Effekt auf molekularer Ebene genau zustande kommt. Persönlich vertrete ich die Auffassung, dass das Konzept des Entourage-Effekts nicht ausschließlich auf Cannabis Sativa L. beschränkt ist, sondern sich ebenso auf zahlreiche andere botanische Arten mit komplexer, polymolekularer Zusammensetzung anwenden lässt, wie sie bei vielen therapeutisch genutzten Pflanzen vorliegt.

So wie Endocannabinoide nicht isoliert wirken, tun dies auch pflanzliche Cannabinoide nicht. Die Wirkungen von THC und CBD werden vielmehr durch Dutzende aromatischer Terpene, Flavonoide sowie geringfügig vorkommende Cannabinoide beeinflusst, die in einem bestimmten Kultivar vorhanden sein können.

Bis vor kurzem gingen wir davon aus, dass die sogenannten Cannabinoide ausschließlich in der Cannabispflanze vorkommen. Chemisch handelt es sich bei diesen Verbindungen um Terpenophenole, also um dieselbe chemische Stofffamilie wie die Terpene, weshalb wir annahmen, dass in den verschiedenen Kultivaren enthaltene Terpene, etwa Limonen oder Myrcen, über Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems wie CB1, CB2 und andere wirken könnten.

Inzwischen liegen uns belastbare wissenschaftliche Erkenntnisse vor, die zeigen, dass einige Terpene der Cannabispflanze tatsächlich dieselben Rezeptoren modulieren wie Cannabinoide. Dies war vorhersehbar, da die an G-Proteine gekoppelten Rezeptoren, wie beispielsweise CB1 und CB2, nicht sehr spezifisch sind und zudem ein promiskuitives Verhalten aufweisen, indem sie mit Molekülen unterschiedlicher chemischer Gruppen interagieren, die sich in ihrer Struktur nicht vollständig ähneln.

Endocannabinoide sind langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, während Phytocannabinoide zu den Terpenophenolen zählen; dennoch modulieren beide dieselben G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, etwa CB1, CB2 oder GPR55.

Wenn wir von einer Molekülstruktur und einem oder mehreren Rezeptoren sprechen, müssen wir stets zwei wichtige Faktoren berücksichtigen: die Affinität und die Wirksamkeit. Die Bindung einer Molekülverbindung an einen spezifischen Rezeptor wird durch ihre Affinität bestimmt. Je höher diese ist, desto schneller und erfolgreicher kann die Molekülverbindung mit anderen Substanzen um die Rezeptorbindung konkurrieren, sodass letztlich die affinste Verbindung an den Rezeptor bindet.

Unter Wirksamkeit verstehen wir die Stärke der biologischen Wirkung in Abhängigkeit von der Konzentration. Wir können sagen, dass Moleküle mit geringer Affinität – oder geringerer Affinität als andere – zu einem bestimmten Rezeptor unter Umständen wirksamer sein können; das heißt, sie weisen zwar eine geringere Affinität zum Rezeptor auf, sind jedoch nach der Bindung am spezifischen Wirkungsort wirksamer als Moleküle mit höherer Affinität zu demselben Rezeptor, wie dies, wie wir später sehen werden, bei einigen Terpenen der Cannabispflanze im Vergleich zu bestimmten Cannabinoiden wie THC der Fall ist.

Jüngste Studien zeigen, dass bestimmte untersuchte Terpene wie Alpha- und Beta-Pinen, Borneol, Eukalyptol, Geraniol, Humulen, Limonen, Linalool, Myrcen, Ocimen, Sabinen, Terpineol und Terpinolen den CB1-Rezeptor modulieren, während Beta-Caryophyllen, Eukalyptol, Myrcen, Limonen, Ocimen, Sabinen und Terpineol den CB2-Rezeptor modulieren. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass sie in ihrer Wirkung wirksamer sind als THC selbst, da sie in geringeren Konzentrationen als THC wirken, um die Reaktion über CB2 auszulösen.

Ein weiterer belegter und wichtiger Befund ist, dass das Endocannabinoid 2-AG wirksamer ist als das pflanzliche THC, um sowohl CB1 als auch CB2 zu aktivieren, da es niedrigere Konzentrationen als THC pflanzlichen Ursprungs benötigt, um über diese Rezeptoren eine biologische Wirkung auszulösen.

Hinsichtlich der Synergie zwischen Terpenen und THC besteht eine mögliche Erklärung für die verstärkte Aktivierung des CB1-Rezeptors durch THC in Anwesenheit von Terpenen in einem kumulativen Effekt, bei dem sowohl das Terpen als auch das THC zur Rezeptoraktivierung beitragen, auch wenn dieses Prinzip nicht auf alle Terpene gleichermaßen anwendbar zu sein scheint. Es spricht vieles dafür, dass Terpene als allosterische Modulatoren wirken, wobei der nachgewiesene Synergismus auf einen modulierenden Einfluss der Terpene auf die Interaktion zwischen THC und dem CB1-Rezeptor hindeutet. Diese Modulation verstärkt die durch THC vermittelte Aktivierung des CB1-Rezeptors um ein Vielfaches, wobei sehr niedrige Terpenkonzentrationen im Verhältnis zu THC ausreichen und Terpen-/Cannabinoid-Verhältnisse erforderlich sind, die denen der natürlichen Cannabispflanze entsprechen. Cannabidiol wirkt auf CB1- und CB2-Rezeptoren auf dieselbe Weise wie Terpene, nämlich ebenfalls als allosterischer Modulator. Erinnern wir uns daran, dass allosterische Modulation sowohl negativ als auch positiv sein kann, wobei eine negative Modulation die Wirkung reduziert, während eine positive allosterische Modulation die Wirkung verstärkt. CBD wirkt als negativer allosterischer Modulator, was die Modulation der THC-Wirkung auf den CB1-Rezeptor erklären könnte, wenn CBD in bestimmten Dosierungen gemeinsam mit THC eingesetzt wird.

Dies ist ein wichtiger Aspekt, da bei der Verwendung von ätherischen Ölen, bei denen es sich um terpenische Chemotypen handelt, Terpenkonzentrationen auftreten, die deutlich höher sind als jene, die in Cannabis-Kultivaren vorkommen.

Diese erhöhten Terpenkonzentrationen in ätherischen Ölen erschweren beispielsweise ihre orale Anwendung, da es zu Toxizität und unerwünschten Wirkungen kommen kann, während die Aromatherapie die häufigste und zugleich wirksamste Anwendungsform darstellt.

Die Natur berücksichtigt in diesem Zusammenhang, dass die Kombination von Cannabinoiden und Terpenen in Cannabis Sativa L. einem anderen Verhältnis folgen muss, um nicht toxisch zu wirken, und sich daher in ihren prozentualen Anteilen von anderen Pflanzenarten unterscheidet, die Terpene synthetisieren. Beispielsweise können wir in Lavendelarten bis zu 35 % Linalool finden, während bei einem Cannabis-Kultivar bereits ein Linalool-Anteil von etwa 1,5 % als hoch gilt.

Bis vor kurzem wiesen die Daten darauf hin, dass der Gesamtanteil an Terpenen in Cannabis Sativa L selten mehr als 4 % der Gesamtpflanze ausmachte. Mittlerweile finden wir jedoch Pflanzen mit einem Terpengehalt von bis zu 7 %, wobei diese Kultivare einen THC-Anteil aufweisen, der 15 % nicht überschreitet, während wir Kultivare mit einem THC-Anteil von bis zu 30-32 % beobachten (wie von verschiedenen Samenbanken beworben). Dies lässt sich dadurch erklären, dass die Synthese von THC und Monoterpenen dieselben Vorläufermoleküle nutzt, sodass eine Erhöhung des THC-Anteils mit einer Abnahme des Monoterpenanteils einhergeht.

Es ist wichtig zu beachten, dass wir für die Modulation des ECS (Endocannabinoid-System) verschiedene Strategien anwenden können, von denen eine sehr wirksame und zugleich wenig toxische darin besteht, die Cannabispflanze selbst zu verwenden. Allerdings können wir auch mit anderen Pflanzen, die wir als Cannabimimetika bezeichnen, effektive Ergebnisse erzielen und von denen wir die Zusammensetzung kennen, die im Wesentlichen aus Terpenen besteht, sowie deren molekulare Wirkmechanismen, die – wie wir sehen – denen der Cannabinoide und Terpene von Cannabis Sativa L. entsprechen.

Viele dieser Pflanzen werden bereits seit Langem traditionell verwendet und umfassen unter anderem Kakao (Theobroma cacao), schwarzen Pfeffer (Piper nigrum), Hopfen (Humulus lupulus), Helichrysum (Helichrysum umbraculigerum), elektrische Margerite / Zahnkraut (Acmella oleracea), Sonnenhut (Echinacea spp. ) sowie Lebermoose (Radula marginata y perrottetii).

Diese Pflanzen wurden traditionell als Arzneimittel verwendet, stellen weiterhin eine wichtige Ressource für einen großen Teil der Weltbevölkerung dar und besitzen Potenzial für spezifische medizinische Anwendungen.

Im Kakao finden sich Theobromin und Anandamid; in der Gattung Helichrysum wurde CBG nachgewiesen; im schwarzen Pfeffer ist Beta-Caryophyllen enthalten; und im Fall von Trema Micrantha, einer zur Familie der Cannabaceae gehörenden Art wie Cannabis Sativa L., die in tropischen und subtropischen Regionen von Mexiko bis Brasilien verbreitet ist, wurden bislang CBD, CBDA, THC, CBC, CBN und CBG in unterschiedlichen Anteilen identifiziert, wobei THC in sehr geringen Mengen vorkommt, jedoch nachweisbar vorhanden ist. Im Fall von Trema haben wir ein sehr interessantes Cannabinoid- und Terpenprofil, wobei bisher Beta-Pinen, Beta-Myrcen, D-Limonen, Alpha-Humulen und Beta-Caryophyllen identifiziert wurden. Somit verfügen wir über eine weitere botanische Art, in der sich verschiedene Cannabinoide und Terpene wie in Cannabis Sativa L. finden, wobei die bekannten Wirkungen vor allem entzündungshemmend, antioxidativ und analgetisch sind, sodass sich eine zusätzliche Quelle für Cannabinoide und Terpene für therapeutische Anwendungen ergibt.

Betrachten wir einmal Folgendes: Wenn Cannabinoide wie THC, CBD, CBG, CBN und andere auch in anderen Gattungen oder botanischen Arten vorkommen und nicht ausschließlich in Cannabis Sativa L., ist die Bezeichnung „Cannabinoide" möglicherweise nicht ganz zutreffend, da es sich chemisch um Terpenophenole aus Cannabis Sativa L. handelt. Ich denke, dass zum Zeitpunkt der Benennung noch nicht bekannt war, dass sie auch in anderen Gattungen und botanischen Arten vorkommen. Tatsächlich gibt es in dieser Welt der Terpene noch viel zu entdecken, aber im Fall von Cannabis Sativa L beginnen wir zu verstehen, wie der Entourage-Effekt tatsächlich funktioniert. Uns ist bereits klar, dass die Terpene der Pflanze das ECS modulieren, wenn keine Cannabinoide vorhanden sind, und dies haben wir klinisch bei Patienten überprüft, deren Zustand sich allein durch einen für ihre Erkrankung geeigneten Terpen-Chemotyp verbessert hat.

Abschließend möchte ich betonen, dass wir, wenn wir über Cannabinoide und Terpene sprechen, über dieselbe chemische Familie sprechen.

Referenzen:

Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids

Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
Scientific Reports volume 14, Article number: 29620 (2024)

Biochemical Pharmacology
Volume 212, June 2023, 115548
Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation

Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal ^a, Dana Berneman Zeitouni ^a, Danielle Hen-Shoval ^a, Elyad M. Davidson ^b, Aviel Danieli ^c, Merav Tauber ^c, Yair Ben-Chaim ^c

Biochemical Pharmacology
Volume 243, Part 1, January 2026, 117498
Selective activation of cannabinoid receptors by cannabis terpenes

Author links: Noa Raz ^a, Aharon M. Eyal ^a, Nardine Fahoum-Khalefa ^a, Merav Tauber ^b, Yair Ben-Chaim ^b

Br J Pharmacol
2011 Aug;163(7):1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects

Ethan B Russo ¹
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363