Par Manuel Guzmán
Manuel Guzmán est professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université Complutense de Madrid, membre de l'Académie royale espagnole de pharmacie ainsi que du conseil d'administration de l'Association internationale pour les médicaments cannabinoïdes. Ses recherches portent sur l'étude du mécanisme d'action et des propriétés thérapeutiques des cannabinoïdes, en particulier dans le système nerveux. Ces travaux ont donné lieu à plus d'une centaine de publications dans des revues internationales spécialisées, ainsi qu'à plusieurs brevets internationaux sur les applications thérapeutiques possibles des cannabinoïdes comme médicaments anticancéreux et neuroprotecteurs. Il collabore régulièrement avec des organes de relecture scientifique et de financement.
Chaque cellule d'un organisme vivant est soumise en permanence à d'innombrables stimuli, auxquels elle répond en adaptant son fonctionnement. Parmi toutes les « décisions » prises par nos cellules de manière continue (par le biais de processus purement chimiques et donc « inconsciemment », évidemment), peu d'entre elles sont réellement cruciales.
Comme il est communément dit, les êtres vivants naissent, grandissent, se multiplient, vieillissent et meurent. Un phénomène similaire survient pour chacune de nos cellules : elles naissent d'une cellule progénitrice, se développent et deviennent spécialisées en synthétisant les composants structurels et fonctionnels qui leur sont nécessaires, puis elles se divisent pour donner naissance à des cellules filles, pour ensuite vieillir et finalement mourir. Ces « décisions » cruciales des cellules constituent ce que nous appelons au sens large le « devenir des cellules », traduction littérale du terme anglais « cell fate ». Analysons nos connaissances actuelles sur la capacité des cannabinoïdes, par l'intermédiaire de leurs récepteurs spécifiques, à contrôler ces processus clés qui constituent le « cell fate ».
Il convient tout d'abord de remonter à la source, c'est-à-dire à l'origine embryonnaire la plus ancienne de tout animal. Les données expérimentales, obtenues entre autres par les laboratoires Sudhansu Dey (Cincinnati), Mauro Maccarrone (L'Aquila) et Ekaitz Agirregoitia (Bilbao), révèlent que les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont exprimés dans les gamètes (ovule et spermatozoïdes), le zygote (qui résulte de la fécondation de l'ovule par le spermatozoïde) et la morula (structure multicellulaire résultant des premières divisions du zygote). La fonction des gamètes et la division du zygote, par exemple, pourraient être contrôlées par les récepteurs cannabinoïdes dans ces cellules. Le stade embryonnaire suivant, appelé blastula, apparaît par la suite très rapidement. À titre indicatif, on considère généralement que l'embryon a atteint ce stade lorsqu'il compte au moins 64 cellules (c'est-à-dire au terme de 6 divisions du zygote). On retrouve les récepteurs cannabinoïdes dans les cellules qui composent les deux éléments constitutifs de la blastula : la masse cellulaire interne, qui donnera naissance au fœtus, et le trophoblaste, couche superficielle qui formera le placenta. Il est démontré que les récepteurs cannabinoïdes contrôlent la prolifération et la survie des cellules au sein de la blastula.
Les cellules présentes dans la masse interne de la blastula génèrent ensuite le stade embryonnaire suivant, la gastrula, d'où proviennent les trois lignées cellulaires fondamentales du futur organisme : l'endoderme (issu de la couche la plus interne de la gastrula), le mésoderme (issu de la couche intermédiaire) et l'ectoderme (issu de la couche la plus externe de la gastrula). Ce phénomène a pour origine le processus de différenciation cellulaire, par lequel les cellules souches simples de la morula sont soumises à des modifications structurelles et fonctionnelles spécifiques qui leur permettent de mûrir et de devenir des cellules spécialisées. Il est établi que les niveaux de récepteurs cannabinoïdes augmentent de manière significative pendant la formation de la gastrula et que ces récepteurs contrôlent le développement, la différenciation et la survie d'au moins certaines de ses cellules. Plus particulièrement, certaines données indiquent que les récepteurs cannabinoïdes participent à la formation de cellules endodermiques telles que les hépatocytes (cellules du foie), de cellules mésodermiques telles que les leucocytes (globules blancs), les adipocytes (cellules graisseuses) et les ostéocytes (cellules osseuses), et de cellules ectodermiques telles que les kératinocytes (cellules de la peau) et, surtout, les neurones de même que d'autres cellules du système nerveux.
Les travaux de laboratoires tels que ceux de Tibor Harkany (Stockholm), Pat Doherty (Londres) et Ismael Galve-Roperh (Madrid), entre autres, ont permis d'apporter les preuves expérimentales les plus solides au sujet de ce processus. Les récepteurs cannabinoïdes, en particulier le CB1, régulent ainsi le processus de prolifération des cellules issues d'une sous-région spécialisée de l'ectoderme, appelée neuroectoderme, qui produiront ultérieurement les différentes structures entrant dans la composition du tissu nerveux. Le récepteur CB1 favorise également la différenciation et la spécialisation de ces cellules nerveuses progénitrices en différents types de cellules qui composeront plus tard le système nerveux arrivé à maturité : les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes. Il intervient également dans la maturation finale des neurones en contrôlant le processus d'extension de l'axone (la « ramification » principale du neurone) et des dendrites (les « petites ramifications » du neurone), ainsi que l'établissement des connexions fonctionnelles entre les neurones (les synapses). À terme, les neurones sont en mesure de communiquer avec les cellules voisines (autres neurones, astrocytes et oligodendrocytes) et d'établir ainsi le cadre structurel et fonctionnel extrêmement complexe qui permet le fonctionnement coordonné d'un cerveau mature.
Soulignons également que chez certaines espèces animales, et dans une moindre mesure chez l'homme, un petit nombre de cellules souches neuronales subsistent dans le cerveau mature, ce qui permet de générer de nouveaux neurones pour réparer les tissus nerveux endommagés ou réorganiser les circuits de la mémoire. Il apparaît ainsi que les récepteurs CB1 régulent la prolifération, la différenciation et la maturation de ces cellules souches du cerveau mature. Par ailleurs, des études menées dans le laboratoire de Guillermo Velasco (Madrid) ont également démontré que les principales cellules cancéreuses originaires du système nerveux mature, responsables de tumeurs hautement malignes appelées glioblastomes, expriment des récepteurs CB1 et CB2 qui contrôlent la prolifération, la différenciation et la survie de ces cellules.
Il est intéressant de noter que tous ces effets des cannabinoïdes sur le « cell fate » dépendent fortement d'une situation ou d'un contexte particulier. À titre d'exemple, on peut constater que les cannabinoïdes peuvent avoir des effets sur la prolifération et la survie des cellules lorsqu'ils sont administrés à faible dose, alors qu'à forte dose, ils inhibent souvent la prolifération et provoquent même la mort des cellules. Nous savons également que, lorsqu'administrés à une certaine dose, les cannabinoïdes peuvent détruire les cellules tumorales, tout en protégeant les cellules saines contre les stimuli mortels. Par ailleurs, si l'exposition d'une cellule à une dose spécifique d'un cannabinoïde pendant une courte période peut entraîner un effet particulier, à plus long terme, les cellules développent une désensibilisation ou une tolérance au cannabinoïde, et par conséquent, l'effet recherché peut disparaître. Il est également établi que, selon la dose, les récepteurs cannabinoïdes peuvent interagir différemment avec d'autres récepteurs situés sur la membrane plasmique de la cellule, ce qui peut induire des réponses différentes de cette dernière. En d'autres termes, l'expression « I am myself and my circumstances (Je suis moi-même avec toute ma condition) » semble s'appliquer non seulement à chacun d'entre nous en tant qu'individu, mais également à chacune des cellules qui nous composent.
Pour conclure, de nombreuses études scientifiques corroborent la théorie selon laquelle les cannabinoïdes, par l'intermédiaire de leurs récepteurs, peuvent contrôler le « cell fate » aux stades prénatal, postnatal et adulte du développement d'un animal. Les données les plus probantes proviennent spécifiquement de la recherche sur les cellules du système nerveux, en particulier les neurones et leurs différentes cellules progénitrices et voisines. De nombreux effets des cannabinoïdes sont fortement dépendants du contexte cellulaire. On notera également que, comme pour beaucoup d'autres aspects de la recherche sur les cannabinoïdes et la physiopathologie, la grande majorité des conclusions résumées ici sur la façon dont les cannabinoïdes affectent le « cell fate » proviennent des expériences menées sur des souris et d'autres petits animaux de laboratoire, de sorte que leur application éventuelle aux humains est encore inconnue.
