Le rôle du système endocannabinoïde et des cannabinoïdes dans les processus oncologiques chez le chien : un aperçu des recherches actuelles

Le cancer chez le chien et les traitements actuels

Les animaux de compagnie, tels que les chiens et les chats, sont de plus en plus considérés comme des membres de la famille, ce qui a considérablement amélioré la qualité des soins médicaux auxquels ils ont accès. Avec leur espérance de vie plus longue, les chiens présentent de nouveaux défis, car de nombreuses maladies chroniques peuvent les affecter, le cancer étant l'une des pathologies les plus fréquemment diagnostiquées. On estime qu'environ un chien sur quatre développe une forme de cancer au cours de sa vie, tandis que chez les chiens âgés de plus de 10 ans, le cancer représente la maladie la plus courante et la principale cause de décès (1). Ainsi, ce sont les chiens qui constituent l'espèce la plus étudiée en oncologie vétérinaire. La recherche porte notamment sur des études génomiques des tumeurs et sur le développement de traitements médicamenteux alternatifs et complémentaires permettant de pallier les limites des médicaments antitumoraux existants, de réduire la résistance aux agents chimiothérapeutiques et d'atténuer leurs effets secondaires (2).

Le rôle du système endocannabinoïde dans le cancer

Depuis sa découverte en 1993, le système endocannabinoïde (SEC) fait l'objet de recherches visant à déterminer son rôle dans l'équilibre de l'organisme (homéostasie) et dans le développement de diverses maladies. Ce système est présent chez tous les vertébrés, y compris les chiens, et fait l'objet de recherches en médecine humaine et vétérinaire.

Le SEC est composé de cannabinoïdes produits naturellement par les animaux. Ceux qui sont les plus abondants et les plus étudiés sont l'AEA (anandamide) et le 2-AG (2-arachidonoylglycérol). Ces composés agissent sur les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) et de type 2 (CB2), ainsi que sur d'autres récepteurs, tels que les récepteurs GPR55, TRPV et PPAR (3). Le récepteur CB1 est principalement présent dans le système nerveux central et périphérique, tandis qu'on retrouve principalement le récepteur CB2 dans le système immunitaire. Chez le chien, la présence du système endocannabinoïde (SEC) a été mise en évidence dans le tractus gastro-intestinal, dans la peau de chiens en bonne santé et de ceux atteints de dermatite atopique, dans le système nerveux central et périphérique, ainsi que dans les articulations (4–9); il participe notamment aux fonctions antioxydantes, anti-inflammatoires et analgésiques, et intervient également dans la réplication des cellules cancéreuses (10).

Des concentrations plus élevées d'AEA et de 2-AG ont été observées dans divers tissus cancéreux humains (adénome hypophysaire, carcinome colorectal, carcinome de la prostate, sarcome de l'endomètre et gliome) comparativement aux tissus sains correspondants. De même, le nombre de récepteurs CB1 et CB2 peut varier selon le type de cancer, et leur abondance a été associée à un pronostic favorable ou défavorable, selon le type de tumeur (2,10).

Chez le chien, les concentrations de quatre endocannabinoïdes, soit l'AEA, le 2-AG, l'oléoyléthanolamide (OEA) et le palmitoyléthanolamide (PEA), ont été comparées dans les lymphomes multicentriques à cellules B et à cellules T. L'étude a révélé des concentrations nettement plus élevées d'AEA, d'OEA et de PEA chez les chiens atteints de lymphome que chez les chiens en bonne santé. À l'inverse, les concentrations de 2-AG étaient plus élevées chez les chiens en bonne santé (10). Quant à l'expression des récepteurs, il a été observé que les récepteurs CB1 et CB2 présentaient des concentrations élevées dans les tumeurs mastocytaires de bas grade, à l'instar des tissus sains. En revanche, dans les tumeurs mastocytaires de haut grade, les deux récepteurs étaient présents en quantités moindres, ce qui suggère une relation inverse entre l'agressivité de ces cancers et l'expression des récepteurs cannabinoïdes (2,11).

La plupart des études portant sur l'expression des récepteurs CB1, CB2 et autres récepteurs associés au SEC dans les cellules tumorales ont été menées chez l'homme. La relative rareté des études vétérinaires souligne la nécessité d'étudier les altérations du SEC en oncologie vétérinaire, ainsi que la possibilité de les moduler à l'aide de cannabinoïdes exogènes, tant dans des modèles cellulaires et animaux que dans le cadre d'études cliniques.

Recherches et traitements actuels utilisant le cannabis pour le cancer chez le chien

Les phytocannabinoïdes ont été proposés comme régulateurs externes potentiels du SEC. Ceux qui sont les plus abondants dans la plante de cannabis sont le delta-9-tétrahydrocannabinol (∆9-THC) et le cannabidiol (CBD). Le CBD ne présente pas d'effets psychotropes et se lie à divers récepteurs, notamment les récepteurs CB1, CB2, GPR55, GPR119, TRPV et PPAR. Il possède en outre des propriétés neuroprotectrices, antiépileptiques, anxiolytiques, anti-inflammatoires, analgésiques et anticancéreuses. Le THC possède des effets psychotropes, mais il a également été démontré qu'il présentait des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, stimulant l'appétit, antiémétiques et myorelaxantes. Des études toxicologiques menées chez le chien ont démontré que le THC est sans danger. Il a tendance à provoquer davantage d'effets indésirables modérés à graves que le CBD, mais moins de symptômes de surcharge hépatique (12). Le THC est un agoniste partiel des récepteurs CB1 et CB2 et agit également sur d'autres récepteurs, comme GPR55 et TRPV1-5, influant ainsi sur la nociception, la thermorégulation, la sécrétion salivaire, le tonus des muscles lisses, la fréquence cardiaque ainsi que l'homéostasie du calcium et du magnésium.

L'étude des propriétés antitumorales des cannabinoïdes chez le chien est récente, les recherches ayant débuté en 2019, contrairement aux études menées chez l'homme, qui remontent au début des années 2000. D'après la revue systématique réalisée en 2026 à l'Université du Chili, l'effet du CBD sur le cancer canin a fait l'objet d'évaluations précliniques sur des cellules de carcinome urothélial, de gliome, de lymphome, de carcinome mammaire, de carcinome de la prostate et d'ostéosarcome. Ces études ont porté sur le CBD isolé, sur des extraits contenant d'autres cannabinoïdes en concentrations plus faibles, ainsi que sur des associations avec des médicaments chimiothérapeutiques. En revanche, en ce qui concerne le THC, seules des données sur le lymphome et le carcinome de la prostate sont disponibles (13).

Chez des chiens atteints d'un lymphome de haut grade, la pharmacocinétique de la doxorubicine administrée en concomitance avec le CBD a été étudiée, et aucune variation n'a été observée par rapport à son administration sans CBD. De plus, le CBD a été bien toléré comme traitement d'appoint au protocole CHOP (prednisone, vincristine, cyclophosphamide et doxorubicine), et aucun effet indésirable grave n'a été signalé (14). En revanche, des études précliniques sur des cultures de cellules de lymphomes à cellules B et à cellules T ont évalué les effets du THC et du CBD. On a observé de meilleurs résultats en matière de réduction de la prolifération de ces cellules cancéreuses avec du CBD isolé et des extraits végétaux riches en CBD qu'avec le THC et son analogue synthétique WIN 55-212-22 (15,16).

En ce qui concerne le cancer du sein, seules des études sur des cellules ont été réalisées; celles-ci ont porté sur le CBD isolé, sous forme d'extrait et administré sous forme de nanoémulsion. Ces études ont démontré que le CBD, sous ses différentes formes, réduit la prolifération cellulaire par le biais de mécanismes impliquant l'arrêt du cycle cellulaire et l'induction de la mort cellulaire (apoptose). Il réduit également les processus de migration et d'invasion qui interviennent dans la formation de métastases (16,17).

Le gliome canin a également fait l'objet d'une étude sur des cellules et d'une autre étude menée sur un modèle murin, qui a évalué le CBD isolé et l'extrait de CBD. Dans l'étude sur les cellules, le CBD isolé s'est révélé plus efficace pour réduire la prolifération des cellules de gliome que l'extrait de plante à forte teneur en CBD. Dans une étude menée sur des souris, on a utilisé du CBD isolé, en le comparant à la radiothérapie et à l'association des deux traitements; les résultats ont montré que le traitement combiné donnait de meilleurs résultats en termes de durée de survie des souris (18,19).

À ce jour, une étude a été menée sur l'ostéosarcome à l'aide d'un modèle cellulaire, dans laquelle le CBD isolé, le CBDA (précurseur du CBD) et un extrait de CBD ont été comparés. C'est l'extrait de CBD qui a donné les meilleurs résultats en matière de réduction de la prolifération des cellules tumorales, tandis que le CBDA a obtenu le score le plus faible (16).

Une étude a également été publiée concernant le carcinome de la prostate chez le chien, qui analyse les extraits de THC et de CBD dans des cultures cellulaires. Cette étude a révélé que l'extrait de CBD permettait d'obtenir de meilleurs résultats en termes de réduction du nombre de cellules que l'extrait de THC (20).

Pour le carcinome urothélial canin, l'effet du CBD isolé, seul ou associé à des agents chimiothérapeutiques (mitoxantrone, vinblastine et carboplatine) ou au piroxicam, a été évalué dans un modèle cellulaire. Le CBD, utilisé en monothérapie, a provoqué la mort de ces cellules cancéreuses. Dans le cadre de traitements combinés, il a exercé un effet synergique avec la mitoxantrone et la vinblastine. Toutefois, son association avec le carboplatine a produit un effet antagoniste, tandis que son association avec le piroxicam n'a pas eu d'effet significatif sur ces cellules (21).

L'étude menée en 2021 par Henry et coll. a également démontré que le CBD peut avoir des effets synergiques et antagonistes avec divers agents chimiothérapeutiques, tels que la doxorubicine et la vincristine. Dans les cellules de lymphomes, d'ostéosarcomes et de carcinomes mammaires chez le chien, un effet synergique avec la vincristine a été observé aussi bien à faibles doses qu'à fortes doses. Avec la doxorubicine, l'effet n'était synergique qu'à fortes doses, tandis qu'à faibles doses, on observait des effets antagonistes, réduisant l'action de cet agent chimiothérapeutique sur les cellules cancéreuses (16).

Conclusions

Le nombre d'études publiées sur les différents types de cancer chez le chien demeure limité, et plusieurs difficultés se posent lorsqu'il s'agit de passer à des études cliniques menées sur des patients canins. L'une d'entre elles est que les études menées avec des extraits de CBD et de THC ne précisent pas clairement ni la concentration ni le type de cannabinoïdes et de terpènes présents, ce qui rend difficile de déterminer quels cannabinoïdes ou quelles combinaisons de cannabinoïdes et de terpènes sont à l'origine des effets observés. Les concentrations à administrer constituent une autre difficulté pour les futures études cliniques, car les études pharmacocinétiques menées chez le chien ont montré que les doses en milligrammes utilisées entraînent des concentrations sanguines de l'ordre du nanogramme. Ces concentrations sont bien inférieures à celles qui se sont révélées efficaces dans les études examinées (concentrations en microgrammes), ce qui indique que des doses plus élevées que celles testées jusqu'à présent dans les études toxicologiques chez le chien pourraient être nécessaires. Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer la reproductibilité des résultats obtenus jusqu'à présent, afin de mieux comprendre l'effet des cannabinoïdes sur le cancer chez le chien, ainsi que pour mener des études sur d'autres types de cancer dans lesquels les cannabinoïdes ont démontré leur efficacité, tels que le cancer du poumon ou le cancer colorectal. Ces facteurs, combinés à l'absence de normalisation des formulations et au manque de convergence des résultats obtenus, expliquent en partie pourquoi il n'existe actuellement aucun médicament vétérinaire à base de cannabinoïdes.

J'espère que ces défis inciteront davantage de chercheurs à s'intéresser à ce domaine émergent, de sorte que, dans un avenir proche, le traitement du cancer à base de cannabinoïdes s'impose comme une alternative supplémentaire en médecine vétérinaire.

Références :

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