Par Mariano Garcia de Palau
Né à Barcelone le 17 février 1956, il est diplômé de Médecine et Chirurgie de l'université de Barcelone en 1979. Pendant 38 ans, il travaille comme médecin urgentiste dans le domaine de la médecine du travail. Son intérêt pour le cannabis est apparu par hasard et depuis une quinzaine d'années il se consacre à l'étude de son utilisation thérapeutique.
Actuellement, il continue de conseiller sur les traitements à base de cannabinoïdes et réalise des travaux cliniques avec des patients, collabore avec différentes organisations et associations, travaille comme consultant principal pour Grupo Curativa Colombia et est membre de l'Observatoire Espagnol du Cannabis Médical.
Les terpènes représentent le groupe de molécules le plus abondant dans la nature, avec environ 20 000 à 30 000 composés différents. Sa structure de base comprend de l'isoprène, un hydrocarbure (composé de carbone et d'hydrogène) comportant 5 atomes de carbone. Dans les cultivars (variétés cultivées) de cannabis, environ 200 terpènes différents sont répertoriés. Dans les différents cultivars de cannabis, nous nous intéressons particulièrement aux monoterpènes (avec 10 atomes de carbone) et aux sesquiterpènes (avec 15 atomes de carbone), qui confèrent à la plupart des plantes leur odeur et leur saveur caractéristiques. Pour le cannabis, il convient également de prendre en compte les flavonoïdes et les composés soufrés volatils de certains cultivars qui apportent des arômes et des odeurs exotiques.
Les monoterpènes et les sesquiterpènes sont synthétisés dans les trichomes glandulaires, des structures complexes communes à de nombreuses espèces botaniques : les monoterpènes sont synthétisés dans les fleurs, et les sesquiterpènes dans les structures foliaires.
C'est pour cette raison que nous recommandons toujours d'utiliser des fleurs et des feuilles en quantités diverses pour les extraits de plantes entières. Certains monoterpènes, tels que le myrcène, le limonène, le linalol, le pinène, l'eucalyptol, le citral, le géraniol, pour n'en citer que quelques-uns, sont plus abondants dans différentes variétés cultivées. Quant aux sesquiterpènes, le bêta-caryophyllène, l'humulène et le bisabolol seraient parmi les plus fréquemment présents dans la plante de cannabis.
Les monoterpènes sont présents dans la plante dans une proportion de 8/1 par rapport aux sesquiterpènes. Cependant, lors du processus de séchage de la matière végétale, cette proportion est réduite à pratiquement 1/1, car de nombreux monoterpènes sont éliminés pendant le séchage : à température ambiante, ce sont des molécules volatiles qui, à partir de 20 °C, se propagent et se dissipent dans l'air.
Chez les plantes, ces composés ont de multiples fonctions : défense contre les agents pathogènes, protection contre les rayons UV, communication à longue distance avec d'autres espèces apparentées, protection contre les prédateurs, attraction des pollinisateurs; autant de fonctions importantes pour le monde végétal.
Les monoterpènes et les sesquiterpènes présents dans les plantes de cannabis sont les mêmes que ceux que l'on trouve dans d'autres espèces botaniques. Le limonène, par exemple, qui est présent en grande quantité dans de nombreuses variétés de cannabis, est la même molécule que celle que l'on trouve dans les citrons et autres agrumes : ces terpènes sont communs à plusieurs espèces végétales. Le pinène, que l'on trouve en grande quantité dans les pins, est également fréquent dans les variétés de cannabis. Ces deux terpènes sont probablement ceux qui sont les plus abondants dans la nature.
On les retrouve chez les plantes, les animaux et les micro-organismes, et il est intéressant de noter que, bien que très différents sur le plan de l'évolution, ils synthétisent tous des terpènes pour se défendre et se protéger.
Le concept d'«effet d'entourage» est apparu pour la première fois en 1998 dans l'European Journal of Pharmacology, et ce sont S. Ben-Shabat et plusieurs de ses collègues (dont le professeur Mechoulam) qui ont élaboré la théorie selon laquelle la liaison de l'endocannabinoïde 2-AG (2-arachidonoyl glycérol) aux récepteurs CB1 et CB2 était plus efficace en présence d'autres acides gras endogènes, qui ne faisaient pas encore partie du système endocannabinoïde (SEC). Un autre article publié dans la même revue a élargi cette interprétation à l'anandamide.
Ce concept a ensuite été élargi pour inclure les phytocannabinoïdes, mais la manière dont cet effet d'entourage fonctionnait au niveau moléculaire n'était pas claire. Personnellement, je crois que ce concept d'effet d'entourage n'est pas propre au Cannabis Sativa L, mais qu'il pourrait s'appliquer à de nombreuses espèces végétales à la composition complexe et polymoléculaire, comme beaucoup de plantes médicinales.
Tout comme les endocannabinoïdes n'agissent pas de manière isolée, les cannabinoïdes issus des plantes n'agissent pas non plus de cette manière. Les effets du THC et du CBD sont influencés par des dizaines de terpènes aromatiques, flavonoïdes et cannabinoïdes secondaires qui peuvent être présents dans une variété donnée.
Jusqu'à récemment, nous pensions que les cannabinoïdes n'étaient présents que dans la plante de cannabis : ces composés sont chimiquement des terpénoïdes, de la même famille chimique que les terpènes, nous avons donc supposé que les terpènes présents dans différentes variétés, tels que le limonène ou le myrcène, pouvaient agir à travers les récepteurs SEC tels que CB1, CB2, etc.
Nous avons désormais la preuve que certains terpènes présents dans la plante de cannabis modulent les mêmes récepteurs que les cannabinoïdes. Cela était prévisible, compte tenu de la faible spécificité des récepteurs couplés aux protéines G tels que CB1 et CB2, ainsi que de leur interaction promiscuitive avec des molécules de différents groupes chimiques, même si leur structure n'est pas tout à fait similaire.
Les endocannabinoïdes sont des acides gras polyinsaturés à longue chaîne et les phytocannabinoïdes sont des terpénophénols, qui modulent les mêmes récepteurs couplés aux protéines G, tels que CB1, CB2 ou GPR55.
Lorsque nous faisons référence à une structure moléculaire et à un ou plusieurs récepteurs, nous devons toujours tenir compte de deux facteurs importants : l'affinité et l'efficacité. La liaison d'une molécule à un récepteur particulier est déterminée par son affinité; plus l'affinité est élevée, plus la liaison au récepteur sera rapide par rapport à d'autres molécules. Par conséquent, c'est la molécule qui présente la plus grande affinité parmi les molécules concurrentes qui se liera au récepteur.
Par efficacité, nous entendons la puissance de l'effet biologique par rapport à la concentration. Les molécules qui ont une affinité moindre, ou moins élevée que d'autres, pour un récepteur donné peuvent néanmoins être plus efficaces : en d'autres termes, leur affinité pour le récepteur est moindre, mais lorsqu'elles sont couplées au locus spécifique, elles sont plus efficaces que d'autres molécules qui ont une affinité plus grande pour le même récepteur. C'est le cas, comme nous le verrons ci-dessous, de certains terpènes de la plante de cannabis par rapport à un cannabinoïde tel que le THC.
De récentes études révèlent que certains terpènes, tels que l'alpha et le bêta-pinène, le bornéol, l'eucalyptol, géraniol, humulène, limonène, linalol, myrcène, ocimène, sabinène, terpinéol et terpinolène, modulent le récepteur CB1, tandis que le bêta-caryophyllène, l'eucalyptol, le myrcène, le limonène, l'ocimène, le sabinène et le terpinéol modulent le récepteur CB2. Les données montrent qu'ils sont plus efficaces que le THC lui-même, car ils agissent sur le récepteur CB2 à des concentrations plus faibles que le THC.
Une autre découverte importante réside dans le fait que l'endocannabinoïde 2-AG est plus efficace que le THC végétal pour activer les récepteurs CB1 et CB2, nécessitant des concentrations plus faibles pour générer le même effet biologique par l'intermédiaire de ces récepteurs.
Quant à la synergie entre les terpènes et le THC, une explication possible de l'activation accrue des récepteurs CB1 par le THC en présence de terpènes est un effet cumulatif, dans lequel les terpènes et le THC contribuent tous deux à l'activation des récepteurs, bien que cela ne semble pas s'appliquer à tous les terpènes de manière générale. Les terpènes semblent agir comme des modulateurs allostériques, et la synergie démontrée suggère un effet modulateur du terpène sur l'interaction entre le THC et le récepteur CB1. Cette modulation augmente considérablement l'activation des récepteurs CB1 dérivés du THC et nécessite des concentrations très faibles de terpènes par rapport au THC, dans des ratios terpènes/cannabinoïdes similaires à ceux de la plante de cannabis naturelle. Le cannabidiol joue également un rôle de modulateur allostérique sur les récepteurs CB1 et CB2, de la même manière que les terpènes. Notez que la modulation allostérique peut être négative ou positive : la modulation allostérique négative réduit l'effet, tandis que la modulation allostérique positive l'augmente. Le CBD agit comme un modulateur allostérique négatif, ce qui pourrait expliquer pourquoi il module l'effet du THC sur le CB1 lors d'une utilisation simultanée à certaines doses.
Il s'agit là d'un fait important : lorsque nous utilisons des huiles essentielles, qui sont des chémotypes terpéniques, nous trouvons des concentrations très élevées de terpènes par rapport aux concentrations présentes dans les cultivars de cannabis.
Ces concentrations élevées de terpènes dans les huiles essentielles rendent leur utilisation plus problématique : par exemple, lorsqu'elles sont utilisées par voie orale, elles peuvent présenter une toxicité et des effets indésirables, bien que l'aromathérapie soit l'utilisation la plus courante et la plus efficace.
En l'occurrence, la nature tient déjà compte du fait que la combinaison de cannabinoïdes et de terpènes dans le Cannabis sativa L. doit respecter un ratio différent pour éviter d'être toxique, et que ce ratio diffère en pourcentage de celui d'autres espèces végétales qui synthétisent des terpènes. Par exemple, certaines espèces de lavande peuvent contenir jusqu'à 35 % de linalol, alors que dans le cas d'une variété de cannabis, un pourcentage de 1,5 % de linalol serait déjà considéré comme élevé.
Jusqu'à récemment, les données indiquaient que, dans le Cannabis Sativa L, la proportion totale de terpènes dépassait rarement 4 % de la plante totale; aujourd'hui, on trouve des plantes dont la teneur en terpènes peut atteindre 7 %, et ces cultivars ont une proportion de THC ne dépassant pas 15 %, alors que l'on voit apparaître des cultivars dont la proportion de THC peut atteindre 30 à 32 % (selon les informations fournies par différentes banques de graines). Le THC et les monoterpènes ont les mêmes précurseurs synthétiques, donc si la proportion de THC augmente, le pourcentage de monoterpènes diminue.
Il est important de rappeler que pour moduler le SEC, nous pouvons utiliser différentes stratégies, et que l'utilisation de la plante de cannabis n'est que l'une d'entre elles, particulièrement efficace et peu toxique. Toutefois, nous pouvons obtenir des résultats avec d'autres plantes, que nous pouvons qualifier de canna mimétiques, dont nous connaissons la composition terpénique générale et les voies moléculaires d'action qui, comme nous pouvons le constater, sont communes à celles des cannabinoïdes et des terpènes du Cannabis Sativa L.
Bon nombre de ces plantes sont déjà utilisées traditionnellement, notamment le cacao (Theobroma cacao), le poivre noir (Piper nigrum), le houblon (Humulus lupulus), l'hélichryse (Helichrysum umbraculigerum), la marguerite électrique/plante contre les maux de dents (Acmella oleracea), les échinacées (Echinaceas) et les hépatiques (Radula marginata et perrottetii).
Ces plantes qui ont été utilisées comme plantes médicinales traditionnelles, constituent toujours une ressource importante pour une grande partie de la population mondiale et pourraient avoir des applications médicales spécifiques.
On trouve de la théobromine et de l'anandamide dans le cacao; le CBG dans le genre Helicrysum; le bêta-caryophyllène dans le poivre noir; et dans le cas du Trema Micranthum (un membre de la famille des cannabinacées comme le Cannabis Sativa L. qui est répandu dans les zones tropicales et subtropicales du Mexique au Brésil), le CBD, le CBDA, le THC, le CBC, le CBN et le CBG ont déjà été identifiés dans différentes proportions, le THC étant le moins abondant, présent mais en très faibles quantités. Dans le cas du Trema, nous avons un profil cannabinoïde et terpénique très intéressant, avec du bêta-pinène, du bêta-myrcène, du D-limonène, de l'alpha-humulène et du bêta-caryophyllène qui ont été identifiés jusqu'à présent. Nous avons donc une autre espèce botanique dans laquelle on trouve plusieurs cannabinoïdes et terpènes, comme dans le Cannabis Sativa L. Ses effets connus sont essentiellement anti-inflammatoires, antioxydants et analgésiques, et elle constitue une autre source de cannabinoïdes et de terpènes pour les préparations médicales.
Prenons un exemple : si des cannabinoïdes tels que le THC, le CBD, le CBG, le CBN et d'autres sont présents dans d'autres genres ou espèces botaniques, et pas seulement dans le Cannabis Sativa L., le nom «cannabinoïdes» n'est peut-être pas le plus approprié. Nous devrions les appeler terpénophénols de Cannabis Sativa L., même si nous comprenons qu'au moment de leur dénomination, on ignorait qu'ils étaient présents dans d'autres genres et espèces botaniques. Beaucoup reste à découvrir dans le monde des terpènes, mais nous commençons à comprendre, dans le cas du Cannabis Sativa L, comment fonctionne réellement l'effet d'entourage. Il est déjà clair que les terpènes de la plante modulent le SEC en l'absence de cannabinoïdes, et nous l'avons cliniquement prouvé avec des patients dont la santé s'est améliorée grâce à un chémotype de terpène adapté à leur condition.
En conclusion, il convient de souligner que lorsque nous parlons de cannabinoïdes et de terpènes, nous faisons référence à la même famille chimique.
Références :
Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids
Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
Scientific Reports volume 14, Article number: 29620 (2024)
Biochemical Pharmacology
Volume 212, June 2023, 115548
Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Dana Berneman Zeitouni a, Danielle Hen-Shoval a, Elyad M. Davidson b, Aviel Danieli c, Merav Tauber c, Yair Ben-Chaim c
Biochemical Pharmacology
Volume 243, Part 1, January 2026, 117498
Selective activation of cannabinoid receptors by cannabis terpenes
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Nardine Fahoum-Khalefa a, Merav Tauber b, Yair Ben-Chaim b
Br J Pharmacol
2011 Aug;163(7):1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects
Ethan B Russo 1
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363
