Orientarsi tra le evidenze scientifiche sull'uso terapeutico della cannabis: tipologie di studi, bias e pensiero critico

Nell'ottobre 2025, la Spagna ha approvato il Regio Decreto 903/2025, che stabilisce per la prima volta un quadro normativo specifico per la prescrizione di preparati standardizzati a base di cannabis¹. Un traguardo che ha inevitabilmente intensificato il clamore mediatico attorno alla questione. Titoli come "La cannabis distrugge il cervello dei giovani" o "Un nuovo studio mostra che la cannabis cura il cancro" circolano da decenni, ma il nuovo contesto normativo li ha moltiplicati. Entrambi gli estremi sono ugualmente dannosi: l'allarmismo ostacola l'accesso alle cure per coloro che potrebbero trarne beneficio; l'entusiasmo acritico genera false aspettative e può portare a decisioni cliniche errate.

Questo problema non è solo della cannabis. In altre aree è comune leggere titoli come "Una nuova speranza contro l'Alzheimer" quando si tratta di ricerche su modelli animali, i cui risultati possono richiedere decenni (se mai) per tradursi in benefici concreti. Nel campo della cannabis si aggiunge un ulteriore pregiudizio ideologico che complica ulteriormente la lettura imparziale delle evidenze. In questo articolo esploreremo uno strumento per navigare in quell'oceano: il pensiero critico applicato alla lettura della letteratura scientifica. Per questo, è essenziale comprendere quali tipi di studi esistono e cosa possiamo – e non possiamo – ricavare da ciascuno di essi.

Come orientarsi nell'oceano dell'informazione

In questo scenario, il primo passo è imparare a distinguere tra le fonti. Riviste scientifiche, società mediche e organismi di regolamentazione, come l'AEMPS o l'EMA, sottopongono i propri contenuti a processi di valutazione che, sebbene imperfetti, offrono garanzie minime di rigore. Blog, comunicati stampa o social media, d'altro canto, richiedono per definizione un atteggiamento critico. Possono essere utili per la divulgazione, ma raramente offrono il contesto necessario per valutare la qualità delle evidenze.

Per chi desidera consultare fonti primarie, PubMed è il principale database di letteratura scientifica. Tuttavia, ha strumenti di ricerca limitati e ad oggi il termine 'cannabinoidi' produce oltre 40.000 risultati. Cercare di orientarsi in una mole di dati così vasta senza alcun criterio è tanto scoraggiante quanto inutile.

Screenshot del motore di ricerca di letteratura scientifica PubMed, che mostra l'evoluzione della ricerca relativa ai cannabinoidi, con oltre 40.000 risultati nel 2026.

Se vogliamo valutare la qualità di un articolo scientifico, dobbiamo iniziare dalla sezione Metodologia. Questa sezione descrive il disegno dello studio, la dimensione del campione, i criteri di inclusione ed esclusione, il tipo di mascheramento e l'analisi statistica utilizzata. L'abstract offre una prima approssimazione, ma può essere fuorviante se non viene confrontato con il resto dell'articolo e, soprattutto, con la discussione, dove gli autori riconoscono onestamente i limiti delle loro conclusioni.

La piramide delle evidenze biomediche

Non tutte le evidenze scientifiche hanno lo stesso peso. Il modo più intuitivo per comprenderlo è attraverso la piramide delle evidenze, che classifica le tipologie di studio in base alla loro validità metodologica.

Rappresentazione grafica della piramide delle evidenze biomediche, che mostra i diversi tipi di studi scientifici in ordine crescente di grado di evidenza, nonché il tipo di informazioni che si possono dedurre da ciascuna di queste pubblicazioni.

Alla base della piramide, la ricerca preclinica — colture cellulari o modelli animali — genera ipotesi traslazionali con un valore prospettico, ma soprattutto consente una comprensione più approfondita dei meccanismi biologici coinvolti. È il punto di partenza per quasi tutte le ricerche, ma è anche il più lontano dall'applicazione clinica sugli esseri umani.

Nel secondo gradino troviamo i resoconti di casi e serie di casi: descrizioni di uno o pochi pazienti che documentano effetti osservati nella pratica clinica. Il suo valore risiede nel fornire possibilità cliniche da esplorare, ma senza alcuna capacità di generalizzazione.

Più in alto troviamo studi osservazionali, dove non vi è alcun intervento diretto sui partecipanti, che vengono piuttosto osservati e confrontati. Ci permettono di identificare associazioni tra variabili, ma occorre essere cauti nello stabilire relazioni causali, poiché ci sono troppe variabili non controllate. Tuttavia, se sottoposti a rigorose condizioni metodologiche e con campioni di grandi dimensioni, offrono informazioni cliniche di enorme valore.

Sopra di loro ci sono gli studi clinici non controllati, in cui un trattamento viene somministrato senza un gruppo di controllo e sapendo quale trattamento viene ricevuto, il che riduce la possibilità di attribuire gli effetti osservati esclusivamente all'intervento.

Al penultimo grado troviamo gli studi clinici randomizzati controllati (RCT), considerati il metodo di riferimento per stabilire relazioni causali. I partecipanti vengono assegnati in modo casuale al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo (di solito placebo) in "doppio cieco", in cui né il paziente né il ricercatore sanno chi riceve cosa, al fine evitare possibili distorsioni.

Infine, in cima alla piramide troviamo revisioni sistematiche e meta-analisi. Queste pubblicazioni sintetizzano i risultati di molteplici studi sulla stessa questione clinica, applicando rigorosi criteri metodologici per selezionarli e analizzarli. Se eseguite correttamente, offrono la visione più completa e meno distorta dello stato delle prove disponibili.

La piramide classica è oggi affiancata da altri approcci. La real-word evidence (RWE), o evidenza dal mondo reale, raggruppa studi osservazionali prospettici e sistematici su larga scala, progettati per riprodurre la pratica clinica reale con una solidità metodologica sufficiente a influenzare decisioni normative. Nel caso della cannabis, esempi simili includono l'UK Medical Cannabis Registry (Registro britannico della cannabis terapeutica)² —con dati provenienti da circa 15.000 pazienti, sebbene con bias di finanziamento che dovrebbero essere prese in considerazione— e il Progetto T21³, condotto dall'organizzazione no-profit DrugScience, con circa 4.500 pazienti registrati.

Esistono anche mappe delle evidenze, strumenti che sistematizzano e visualizzano le evidenze disponibili classificate in base alla loro qualità e ai risultati sulla base di revisioni sistematiche, generando ciò che potrebbe essere chiamato meta-evidenze⁴.

Gli studi clinici randomizzati e controllati (RCT) sono veramente il metodo di riferimento?

Il ruolo attribuito agli studi clinici randomizzati come unici arbitri della verità scientifica merita una riflessione critica. La loro forza intrinseca, ovvero la capacità di stabilire un nesso di causalità, coesiste con una significativa debolezza estrinseca. I loro rigidi criteri di inclusione ed esclusione, il disegno sperimentale e gli alti costi fanno sì che abbiano campioni generalmente piccoli e molto omogenei dal punto di vista clinico e demografico. Il risultato è un'elevata validità interna ma un'applicabilità esterna limitata: la popolazione reale dei pazienti è molto più eterogenea di quella di qualsiasi RCT.

Nel caso specifico della cannabis, questa limitazione è aggravata da ulteriori problemi metodologici. I partecipanti che ricevono prodotti contenenti THC spesso ne riconoscono gli effetti psicotropi, il che compromette l'integrità del mascheramento. A ciò si aggiunge la grande variabilità intra- e interpersonale nella sensibilità ai cannabinoidi, che rende necessari dosaggi personalizzati, difficili da standardizzare, e il fatto che il sistema endocannabinoide partecipa alla regolazione delle risposte placebo stesse^5.6, il che introduce variabili confondenti difficili da controllare.

Oltre a queste barriere metodologiche, esiste una difficoltà strutturale: il THC è una sostanza controllata a livello internazionale, il che significa che qualsiasi ricerca, anche preclinica, richiede autorizzazioni specifiche da parte degli enti regolatori, un processo che può richiedere mesi o anche più di un anno. Questo ulteriore onere burocratico non esiste per i nuovi farmaci o le sostanze non controllate e rappresenta un ostacolo significativo al progresso della ricerca in questo campo.

In questo contesto, gli studi osservazionali metodologicamente rigorosi rappresentano un complemento essenziale, non un sostituto inferiore. Schlag et al. (2022) sostiene precisamente che registri come il T21 consentono di generare evidenze su migliaia di pazienti con diverse caratteristiche cliniche, fornendo una validità esterna che nessun RCT può offrire⁷.

Bias che condizionano le evidenze

Fattori metodologici, economici e persino psicologici influenzano ciò che viene studiato, come viene studiato e come vengono comunicati i risultati. Essere a conoscenza dei bias più comuni è una parte essenziale del pensiero critico.

• Bias di pubblicazione. Gli studi con risultati positivi o statisticamente significativi hanno maggiori probabilità di essere pubblicati rispetto a quelli con risultati nulli o negativi. Ciò distorce il quadro generale delle evidenze, poiché gli studi con esito negativo rimangono nascosti nei cassetti dei ricercatori.
• Bias di selezione. Ciò si verifica quando il campione dello studio non è rappresentativo della popolazione verso cui si intendono estrapolare i risultati, come può accadere negli studi clinici randomizzati (RCT) menzionati in precedenza.
• Bias di finanziamento. La fonte di finanziamento influenza non solo le domande poste, ma anche la progettazione dello studio e le sue conclusioni. Nel settore della cannabis, questo pregiudizio opera in entrambe le direzioni. Un articolo pubblicato in The Lancet ha mostrato che i tre maggiori finanziatori della ricerca sulla cannabis negli Stati Uniti sono istituzioni specializzate in dipendenze o salute mentale, creando uno squilibrio strutturale a favore della documentazione dei rischi⁸. Al contrario, quando lo sponsor è un'azienda con un interesse diretto a dimostrare l'efficacia di un trattamento, il rischio risiede in disegni sperimentali favorevoli, comparatori inadeguati o conclusioni che vanno oltre quanto supportato dai dati. Ciò non implica che tutta la ricerca finanziata dall'industria sia fraudolenta (spesso è l'unico modo per finanziare costosi studi clinici randomizzati) ma richiede una valutazione dei potenziali conflitti di interesse.
  

  
  Figura tratta da Purcell JM, Passley, TM, & Leheste, JR (2022). The Lancet Regional Health – Americas, 14, 100325. CC BY-NC-ND 4.0.

• Bias di conferma e spin bias.
  Sia i ricercatori che i lettori tendono a cercare, interpretare e ricordare ciò che conferma le nostre convinzioni pregresse, ignorando ciò che le contraddice. Questo bias cognitivo influenza il modo in cui uno studio viene progettato, quali variabili vengono considerate prioritarie e come vengono interpretati i risultati. La fase di scrittura e comunicazione dà origine allo spin bias: la tendenza a presentare i risultati come più favorevoli o conclusivi di quanto i dati effettivamente supportino. Nella letteratura sulla cannabis è stato documentato anche il contrario: uno spin bias inverso, dove gli autori minimizzano o ignorano risultati positivi statisticamente significativi derivanti dai propri dati. Uno studio recente ha riscontrato questo fenomeno in 10 delle 29 revisioni sistematiche sulla cannabis per il trattamento del dolore, attraverso meccanismi quali la classificazione delle evidenze come "contraddittorie" senza giustificazione metodologica o l'introduzione di riferimenti a rischi non valutati per distogliere l'attenzione dai benefici⁹.

Significatività statistica vs. rilevanza clinica

Un risultato può essere statisticamente significativo (p < 0,05) e, allo stesso tempo, clinicamente irrilevante. Immaginiamo uno studio con 5.000 partecipanti che rilevi una riduzione di 0,2 punti su una scala del dolore a 10 punti. L'ampiezza del campione consente di ottenere un risultato statisticamente significativo, ma un miglioramento di tale entità difficilmente modifica la qualità della vita di un paziente.

La rilevanza clinica deve sempre accompagnare la valutazione statistica. Allo stesso modo, è importante non scartare gli studi con risultati non significativi che mostrano una tendenza: essi forniscono informazioni preziose per la progettazione di ricerche future. Gli studi che dichiarano apertamente i propri limiti, pubblicano risultati negativi e sono moderati nelle conclusioni raggiunte meritano più fiducia, non meno. L'onestà metodologica è segno di qualità scientifica.

Una precauzione speciale: la ricerca preclinica

La trasposizione dei risultati ottenuti da modelli animali o esperimenti cellulari alla pratica clinica è un processo lungo e con un alto tasso di insuccesso: diversi studi suggeriscono che oltre il 90% dei farmaci efficaci nei modelli animali non supera le sperimentazioni cliniche^10,11.

Un esempio specifico è il potenziale antitumorale dei cannabinoidi, un argomento su cui abbondano informazioni errate. Manuel Guzmán, dell'Università Complutense di Madrid, è da decenni a capo della ricerca preclinica su questo tema. I suoi risultati sono promettenti nei modelli animali, ma come lui stesso afferma: "oggi sappiamo che i cannabinoidi possono aiutare i topi a sconfiggere il cancro, ma non gli esseri umani.". Ad oggi, sono stati completati solo pochi studi clinici su questo argomento, e solo uno di essi soddisfa i criteri per essere definito uno studio clinico randomizzato controllato (RCT), con risultati che gli stessi autori hanno definito inconcludenti.¹².

Le ragioni di questo divario traslazionale sono molteplici: limiti dei modelli, differenze fisiopatologiche, immunologiche o farmacodinamiche, e spiegano perché ciò che funziona in un topo può essere inefficace o addirittura controproducente nell'uomo. Da qui l'importanza di interpretare con cautela qualsiasi risultato preclinico, per quanto promettente possa sembrare.

Consigli per il lettore critico

Lo strumento migliore per orientarsi in questo oceano di informazioni non è la conoscenza scientifica, bensì la capacità di coltivare il pensiero critico: valutare il disegno dello studio, la dimensione del campione, i potenziali bias e i limiti dichiarati; evitare posizioni estreme, poiché sia il negazionismo che l'entusiasmo acritico sono ugualmente controproducenti; e comprendere che la scienza non è un insieme di verità immutabili, ma un processo collettivo ed autocontrollato che progredisce attraverso l'accumulo e la costante revisione delle evidenze.

Per quanto riguarda l'uso medico della cannabis, le evidenze sono eterogenee: solide per alcune indicazioni, ancora scarse per altre. C'è però un aspetto di notevole coerenza: i trattamenti con prodotti standardizzati sotto supervisione professionale hanno dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, superiore persino a quello di molti farmaci convenzionali. Sostenere e promuovere la ricerca è una responsabilità collettiva, e per questo motivo chiedo una maggiore consapevolezza a livello sociale e sollecito gli organismi di regolamentazione a rendere meno stretti i requisiti che attualmente ostacolano la ricerca con questi composti. Non per una questione ideologica, ma perché questo è l'unico modo per generare le evidenze di cui i pazienti hanno bisogno e che meritano.

Riferimenti

1. Real Decreto 903/2025, de 7 de octubre, por el que se establecen las condiciones para la elaboración y dispensación de fórmulas magistrales tipificadas de preparados estandarizados de cannabis. (2025). Boletín Oficial del Estado, 242. https://www.boe.es/diario_boe/txt.php?id=BOE-A-2025-20077

2. Curaleaf Clinic. (s.f.). UK Medical Cannabis Registry. Recuperado el 9 de abril de 2026, de https://ukmedicalcannabisregistry.com/

3. Drug Science. (s.f.). T21 (formerly Project Twenty21). Recuperado el 9 de abril de 2026, de https://www.drugscience.org.uk/t21

4. Montagner, P., de Salas Quiroga, A., Ferreira, A. S., Duarte da Luz, B. M., Ruppelt, B. M., Schlechta Portella, C. F., Abdala, C. V. M., Tabach, R., Ghelman, R., Blesching, U., Perfeito, J. P. S., & Schveitzer, M. C. (2024). Charting the therapeutic landscape: A comprehensive evidence map on medical cannabis for health outcomes. Frontiers in Pharmacology, 15, 1494492. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1494492

5. Benedetti, F., Amanzio, M., Rosato, R., & Blanchard, C. (2011). Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nature Medicine, 17, 1228–1230. https://doi.org/10.1038/nm.2435

6. Tomin, R., Murray, K., Hadjis, G. E., Khalil, O., Sexton, C., Bourke, S. L., Khan, J. S., Finn, D. P., Atlas, L. Y., & Moayedi, M. (2026). The endocannabinoid system's contribution to placebo analgesia [Preprint]. bioRxiv. https://doi.org/10.64898/2026.02.25.707676

7. Schlag, A. K., Zafar, R. R., Lynskey, M. T., Athanasiou-Fragkouli, A., Phillips, L. D., & Nutt, D. J. (2022). The value of real world evidence: The case of medical cannabis. Frontiers in Psychiatry, 13, 1027159. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1027159

8. Purcell J. M., Passley, T. M., & Leheste, J. R. (2022). The cannabidiol and marijuana research expansion act: Promotion of scientific knowledge to prevent a national health crisis. The Lancet Regional Health – Americas, 14, 100325. https://doi.org/10.1016/j.lana.2022.100325

9. O'Leary, R., La Rosa, G. R. M., & Polosa, R. (2026). Reverse spin bias: Preliminary observations of reporting bias in medical systematic reviews. Research Integrity and Peer Review, 11, 1. https://doi.org/10.1186/s41073-025-00185-9

10. Mak, I. W., Evaniew, N., & Ghert, M. (2014). Lost in translation: Animal models and clinical trials in cancer treatment. American Journal of Translational Research, 6(2), 114–118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3902221/

11. Marshall, L. J., Bailey, J., Cassotta, M., Herrmann, K., & Pistollato, F. (2023). Poor translatability of biomedical research using animals — A narrative review. Alternatives to Laboratory Animals, 51(2), 102–135. https://doi.org/10.1177/02611929231157756

12. Twelves, C., Sabel, M., Checketts, D., Miller, S., Tayo, B., Jove, M., Brazil, L., & Short, S. C. (2021). A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma. British Journal of Cancer, 124(8), 1379–1387. https://doi.org/10.1038/s41416-021-01259-3