Terpeni ed effetto entourage, piante cannamimetiche

I terpeni sono il gruppo di molecole più abbondante in natura: si parla di 20.000-30.000 composti diversi. La struttura di base è l'isoprene, 5 atomi di carbonio e un idrocarburo o composto di carbonio e idrogeno; nelle cultivar (ceppi coltivati) di cannabis si possono trovare descritti circa 200 terpeni diversi. A noi interessano in particolare i monoterpeni, con 10 atomi di carbonio, e i sesquiterpeni con 15, poiché stiamo parlando dei terpeni presenti nelle diverse cultivar di cannabis. Essi sono responsabili dell'odore e del sapore della maggior parte delle piante, e nel caso della cannabis dovremmo aggiungere i flavonoidi e i composti volatili solforati di alcune cultivar che danno sapori e odori esotici.

I monoterpeni e i sesquiterpeni sono sintetizzati nei tricomi ghiandolari, strutture complesse comuni a molte specie botaniche, nel caso dei monoterpeni nei fiori e dei sesquiterpeni nelle strutture fogliari.

È per questo che consigliamo sempre di utilizzare fiori e foglie in quantità diverse per le estrazioni di piante intere. I monoterpeni più abbondanti nelle diverse cultivar sono mircene, limonene, linalolo, pinene, eucaliptolo, citrale, geraniolo, per citarne alcuni. Per quanto riguarda i sesquiterpeni, il beta cariofillene, l'umulene e il bisabololo sono tra i più frequenti nella pianta di cannabis.

I monoterpeni si trovano in una proporzione di 8/1 nella pianta, rispetto ai sesquiterpeni, ma nel processo di essiccazione del materiale vegetale questa proporzione si riduce praticamente a 1/1, poiché durante il processo di essiccazione si perdono molti monoterpeni, che sono molecole volatili a temperatura ambiente: in pratica a partire da 20° sono già veicolati e dispersi nell'ambiente.

Questi composti hanno molteplici funzioni nelle piante: difesa dagli agenti patogeni, protezione dai raggi UV, un sistema di comunicazione a distanza con altri conspecifici, protezione dai predatori, attrazione degli impollinatori - una vasta gamma di funzioni importanti per il mondo vegetale.

I monoterpeni e sesquiterpeni presenti nelle piante di cannabis sono gli stessi che si trovano in altre specie botaniche. Il limonene, ad esempio, che è abbondante in molte cultivar di cannabis, è la stessa molecola che si trova nel limone e in altri agrumi. Sono terpeni condivisi dal mondo botanico. Il pinene, che si trova in abbondanza nelle pinacee, è spesso presente anche nelle cultivar di cannabis. Questi due terpeni sono probabilmente i più abbondanti in natura.

Si trovano nelle piante, negli animali e nei microrganismi ed è curioso che, pur essendo evolutivamente molto diversi, tutte e tre utilizzino i terpeni per i suddetti usi, ovvero fondamentalmente per la loro difesa e protezione.

Il concetto di "effetto entourage" è apparso per la prima volta nel 1998, pubblicato sull'European Journal of Pharmacology, e sono stati S. Ben-Shabat e alcuni colleghi (tra cui il Prof. Mechoulam) ad avanzare la teoria che il legame dell'endocannabinoide 2-AG (2-arachidonoilglicerolo) ai recettori CB1 e CB2 fosse più efficace in presenza di altri acidi grassi endogeni, che non erano ancora componenti del SEC. Un altro articolo pubblicato sulla stessa rivista ha esteso questi dati anche in riferimento all'anandamide.

Questo concetto è stato successivamente esteso ai fitocannabinoidi, ma non era chiaro come questo effetto entourage funzionasse a livello molecolare. Personalmente ritengo che questo concetto di effetto entourage non sia esclusivo della Cannabis Sativa L, ma possa essere applicato a molte specie vegetali di composizione complessa e polimolecolare, come molte piante ad uso terapeutico.

Così come gli endocannabinoidi non agiscono in modo isolato, nemmeno i cannabinoidi vegetali agiscono in modo isolato. Gli effetti di THC e CBD sono influenzati da decine di terpeni aromatici, flavonoidi e cannabinoidi minori che possono essere presenti in una determinata cultivar.

Fino a non molto tempo fa, si pensava che i cosiddetti cannabinoidi fossero presenti solo nella pianta di cannabis, e che questi composti fossero chimicamente terpenofenoli, la stessa famiglia chimica dei terpeni, per cui si ipotizzava che i terpeni presenti nelle diverse cultivar, come il limonene o il mircene, ad esempio, potessero agire attraverso i recettori del SEC come CB1, CB2 ecc.

Ora abbiamo le prove che alcuni terpeni della pianta di cannabis modulano gli stessi recettori dei cannabinoidi. Ciò era prevedibile, data la bassa specificità dei recettori accoppiati a proteine G come CB1 e CB2, nonché il loro comportamento promiscuo nell'interazione con molecole di gruppi chimici diversi, non del tutto simili nella struttura.

Gli endocannabinoidi sono acidi grassi polinsaturi a catena lunga e i fitocannabinoidi sono terpenofenoli, ma modulano gli stessi recettori accoppiati a proteine G, come ad esempio CB1, CB2 o GPR55.

Quando ci riferiamo a una struttura molecolare e a uno o più recettori, dobbiamo sempre tenere conto di due fattori importanti: l'affinità e l'efficacia. Il legame di una molecola a un particolare recettore è determinato dalla sua affinità; quanto più alta è l'affinità, tanto più veloce sarà a legarsi al recettore rispetto ad altre molecole e, di conseguenza, sarà la molecola più affine al recettore a legarsi ad esso.

Per efficacia, invece, intendiamo la potenza dell'effetto biologico in relazione alla concentrazione. Possiamo dire che molecole a bassa affinità - o meno affini di altre - per un certo recettore possono però essere più efficaci. In altre parole esse hanno meno affinità per il recettore, ma quando sono accoppiate al locus specifico, sono più efficaci di molecole più affini per lo stesso recettore. Questo è il caso, come vedremo più avanti, di alcuni terpeni della pianta di cannabis in relazione ad alcuni cannabinoidi come ad esempio il THC.

Studi recenti ci informano che alcuni terpeni studiati come l'alfa e il beta pinene, il borneolo, l'eucaliptolo, il geraniolo, l'umulene, il limonene, il linalolo, il mircene, l'ocimene, il sabinene, il terpineolo e il terpinolene modulano il recettore CB1, e il beta cariofillene, l'eucaliptolo, il mircene, il limonene, l'ocimene, il sabinene e il terpineolo modulano il recettore CB2. I dati indicano inoltre che essi sono più efficaci rispetto al THC stesso, poiché hanno effetto attraverso il CB2 a concentrazioni inferiori rispetto al THC.

Un'altra scoperta importante è che l'endocannabinoide 2-AG è più efficace del THC vegetale nell'attivare sia il CB1 che il CB2, richiedendo concentrazioni inferiori rispetto al THC vegetale per generare un effetto biologico attraverso questi recettori.

Per quanto riguarda la sinergia tra terpeni e THC, è possibile spiegare il fatto che il THC attiva maggiormente i recettori CB1 in presenza di un terpene con un effetto cumulativo, per cui sia il terpene che il THC contribuiscono all'attivazione dei recettori, anche se questo non sembra valere per tutti i terpeni in generale. I terpeni sembrano agire come modulatori allosterici e il sinergismo dimostrato suggerisce un effetto modulatorio da parte del terpene sull'interazione tra il THC e il recettore CB1. Questa modulazione aumenta di diverse volte l'attivazione dei recettori CB1 da parte del THC e richiede concentrazioni molto basse di terpeni rispetto al THC e rapporti terpeni/cannabinoidi simili a quelli della pianta di cannabis naturale. Il cannabidiolo agisce come modulatore allosterico a livello dei recettori CB1 e CB2, allo stesso modo dei terpeni. Ricordiamo che la modulazione allosterica può essere negativa o positiva: una modulazione allosterica negativa riduce l'effetto e una modulazione allosterica positiva lo aumenta. Il CBD agisce come modulatore allosterico negativo, e questo potrebbe spiegare la modulazione dell'effetto del THC sul CB1 quando anche il CBD viene usato a certe dosi.

Questo è un fatto importante: quando usiamo gli oli essenziali, che sono chemiotipi di terpeni, troviamo concentrazioni molto elevate di terpeni rispetto alle concentrazioni che si riscontrano nelle cultivar di cannabis.

Queste alte concentrazioni di terpeni negli oli essenziali rendono il loro uso più complesso, ad esempio per via orale, e possono verificarsi tossicità ed effetti avversi, anche se l'aromaterapia è il loro uso più comune ed efficace.

La natura in questo caso tiene già conto del fatto che l'associazione tra cannabinoidi e terpeni nella Cannabis Sativa L. deve essere diversa per non essere tossica e con un'altra percentuale da quella di altre specie vegetali che sintetizzano terpeni. Per esempio, nelle specie di lavanda si può trovare fino al 35% di linalolo, e nel caso di una cultivar di cannabis, una percentuale dell'1,5% di linalolo sarebbe già considerata alta.

Fino a poco tempo fa i dati indicavano che, nella Cannabis Sativa L, la proporzione totale di terpeni raramente superava il 4% della pianta totale; oggi invece possiamo trovare piante con un contenuto di terpeni fino al 7% ma con una proporzione di THC non superiore al 15%, mentre esistono cultivar con una proporzione di THC fino al 30-32% (almeno nelle affermazioni di distributori di semi). Il THC e i monoterpeni sono sintetizzati a partide dagli stessi precursori, quindi se la percentuale di THC aumenta, la percentuale di monoterpeni diminuisce.

È importante considerare che è possibile utilizzare diverse strategie per modulare il SEC, una delle quali, molto efficace e poco tossica, è l'utilizzo della pianta di cannabis. Ma in realtà possiamo anche avere risultati con altre piante, che chiamiamo cannamimetici, di cui conosciamo la composizione fondamentalmente terpenica in generale, e le loro vie d'azione molecolari, che, come possiamo vedere, sono comuni a quelle dei cannabinoidi e dei terpeni della Cannabis Sativa L.

Molte di queste piante sono già state utilizzate tradizionalmente e comprendono il cacao(Theobroma cacao), il pepe nero (Piper nigrum), il luppolo (Humulus lupulus), l'elicriso(Helichrysum umbraculigerum), la pianta elettrica (Acmella oleracea), l'echinacea (Echinacea spp. ) e l'epatica (Radula marginata e R. perrottetii).

Queste piante sono utilizzate come medicine tradizionali. Esse rimangono una risorsa importante per gran parte della popolazione mondiale e possono avere un potenziale per applicazioni mediche specifiche.

Nel cacao troviamo la teobromina e l'anandamide; il CBG è stato trovato nel genere Helicrysum; nel pepe nero abbiamo il beta-cariofillene; e nel caso della Trema Micrantha, una cannabacea come la Cannabis Sativa L. che è distribuita nelle zone tropicali e subtropicali dal Messico al Brasile, sono stati identificati CBD, CBDA, THC, CBC, CBN e CBG, per il momento in proporzioni diverse, con il THC in proporzioni molto basse, ma comunque presente. Nel caso della Trema abbiamo un profilo di cannabinoidi e terpeni molto interessante, avendo identificato finora beta pinene, beta mircene, D limonene, alfa umulene e beta cariofillene. Così, abbiamo un'altra specie botanica in cui troviamo diversi cannabinoidi e terpeni come nella Cannabis Sativa L. Gli effetti noti sono antinfiammatori, antiossidanti e analgesici, fondamentalmente, il che indica un'altra fonte di cannabinoidi e terpeni per preparazioni ad uso terapeutico.

E pensiamoci bene: se cannabinoidi come THC, CBD, CBG, CBN e altri si trovano in altri generi o specie botaniche, e non solo nella Cannabis Sativa L., il nome "cannabinoidi" potrebbe non essere il più accurato. Dovremmo parlare di terpenofenoli della Cannabis Sativa L. A quando mi risulta, all'epoca della loro denominazione non si sapeva che fossero presenti in altri generi e specie botaniche. Molto resta da scoprire in questo mondo dei terpeni, ma stiamo iniziando a capire, nel caso della Cannabis Sativa L, come funziona realmente l'effetto entourage, ed è già chiaro che i terpeni della pianta modulano il SEC anche in assenza di cannabinoidi, e lo abbiamo dimostrato clinicamente con pazienti che migliorano le loro condizioni solo con un chemiotipo terpenico appropriato alla loro patologia.

Infine, va sottolineato che quando si parla di cannabinoidi e terpeni si parla della stessa famiglia chimica.

Bibliografia:

Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids

Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
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Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation

Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal ^a, Dana Berneman Zeitouni ^a, Danielle Hen-Shoval ^a, Elyad M. Davidson ^b, Aviel Danieli ^c, Merav Tauber ^c, Yair Ben-Chaim ^c

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Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects

Ethan B Russo ¹
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363