Von Tanja Bagar
Dr. Tanja Bagar ist Mikrobiologin und Doktorin der Biomedizin. Sie hat umfangreiche Forschungserfahrung in den Bereichen Biotechnologie, Molekularbiologie und Zellsignalübertragung in Laboren in Slowenien, Deutschland und Großbritannien gesammelt. Das Endocannabinoid-System und Wirkstoffe aus Cannabis/Hanf waren dabei ihr Hauptbeschäftigungsfeld. Ihre Arbeit führte zur Gründung des Internationalen Instituts für Cannabinoide (ICANNA), dessen Geschäftsführerin und Vorsitzende des Expertenrats sie ist. Außerdem ist sie stellvertretende Direktorin und Leiterin der Forschungs- und Entwicklungsabteilung in einem Umweltunternehmen. Sie ist außerdem im akademischen Bereich tätig. Neben ihrer Lehrtätigkeit im Fachbereich Mikrobiologie ist sie Dekanin des Masterstudiengangs für Umweltsanierung an der Fakultät Alma Mater Europaea.
Cannabidiol (CBD) ist eines der am häufigsten vorkommenden Cannabinoide in der Cannabis sativa L.-Pflanze. Im Jahr 2018 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation einen kritischen Bewertungsbericht, der aufzeigte, dass CBD in einer Reihe von kontrollierten und offenen Studien im Allgemeinen gut vertragen wird, ein gutes Sicherheitsprofil aufweist und kein Missbrauchspotenzial hat.
CBD hat ein breites Spektrum an biologischen Effekten mit potenziellen Vorteilen bei verschiedenen Erkrankungen wie Angst, Entzündungen, neuropathischen Schmerzen und neurologischen Beschwerden. Derzeit geht man davon aus, dass CBD viele verschiedene Zielstrukturen im Körper beeinflusst und seine Wirkungen auf mehrere molekulare Wirkmechanismen zurückzuführen sind. CBD aktiviert mehrere Rezeptoren und moduliert viele weitere; es bindet auch an Enzyme und beeinflusst deren Aktivität. Zum Beispiel verlangsamt CBD die Cytochrom-P450-Enzymgruppe in der Leber, weshalb man vorsichtig sein muss, wenn CBD mit bestimmten Medikamenten kombiniert wird, da Cytochrom P450 für den Abbau vieler Arzneimittel im Körper verantwortlich ist. Angesichts dieser breiten Interaktion mit Rezeptoren, Enzymen, Ionenkanälen und Transportern kann man sagen, dass CBD rund oder über 100 molekulare Zielstrukturen im Körper hat. Derzeit ist die klinische Wirksamkeit von CBD nicht vollständig verstanden. Beweise aus randomisierten klinischen Studien, In-vitro- und In-vivo-Modellen sowie aus klinischen Beobachtungen in der realen Welt unterstützen den Einsatz von CBD bei vielen Erkrankungen und klinischen Situationen. In der klinischen Praxis sehen wir oft Vorteile bei Patienten, die über ein besseres klinisches Ergebnis hinausgehen: Dies liegt an dem weitreichenden Netzwerk von Interaktionen.
Menschen besitzen eine außergewöhnliche genetische Architektur, mit schätzungsweise 20.000 bis 25.000 Genen, die in unserer DNA kodiert sind. Hier sind alle Informationen über jeden von uns gespeichert. Jede Zelle trägt Informationen über den gesamten Organismus. Bemerkenswerterweise ist trotz der enormen Komplexität der menschlichen Physiologie die Anzahl der Gene, die wir besitzen, vergleichbar mit – und manchmal geringer als – der anderer Spezies. Zum Beispiel hat der Fadenwurm (Caenorhabditis elegans) etwa so viele Gene wie der Mensch (etwa 20.000), und einige Pflanzen wie Reis (Oryza sativa) haben fast doppelt so viele Gene wie der Mensch – ungefähr 40.000. Paris japonica, eine in Japan beheimatete Blütenpflanze, hält den Rekord für das größte bestätigte Genom, das etwa 50 Mal größer ist als das menschliche Genom.
Genregulation
Obwohl Menschen offensichtlich nicht die größte Sammlung von Genen besitzen, gelten wir als eines der komplexesten Organismen in Bezug auf Biochemie, Anatomie, Kognition und Verhalten. Unsere Komplexität resultiert nicht aus der Anzahl der Gene, die wir haben, sondern daraus, wie diese Gene reguliert und exprimiert werden sowie innerhalb biologischer Netzwerke interagieren. Wir verfügen über sehr komplexe Genregulationsmechanismen, die bestimmen, ob Gene ein- oder ausgeschaltet werden, um sicherzustellen, dass biologische Funktionen zur richtigen Zeit, am richtigen Ort und in der richtigen Intensität ablaufen. Während die Anzahl der Gene bei allen Säugetieren ähnlich sein mag, sind die Unterschiede in der Genregulation entscheidend dafür, was jede Spezies einzigartig macht. In jeder Zelle ist nur ein spezifischer Satz von Genen aktiv, und die Genexpression muss in Reaktion auf interne und externe Signale genau reguliert werden. Zu den Schlüsselprozessen der Genregulation gehören epigenetische Modifikationen (diese Änderungen wirken wie Schalter oder Dimmer, die steuern, ob ein Gen aktiv oder inaktiv ist, ohne das Gen selbst zu verändern), Transkriptionsfaktoren (Proteine, die an spezifische DNA-Abschnitte binden, um das Gen entweder zu fördern oder zu blockieren) und MikroRNA (kleine Moleküle, die die Genaktivität kontrollieren).
Eine ordnungsgemäße Genregulation ist entscheidend für die Erhaltung der zellulären und allgemeinen Gesundheit. Dysregulierte Genexpression kann zu verschiedenen Symptomen führen, ebenso wie zu unkontrolliertem Zellwachstum (wie bei Krebs) oder zum Zelltod, was zu einer Vielzahl von Krankheiten beitragen kann.
CBD und Genexpression
Beim Menschen wird die Genregulation durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter die Umwelt, die Ernährung sowie pflanzliche Substanzen wie Cannabidiol (CBD). Es wurde gezeigt, dass CBD die Genexpression beeinflusst, indem es mit spezifischen molekularen Signalwegen interagiert. Ein kritischer Mechanismus, durch den CBD seine Wirkung entfaltet, ist die Interaktion mit einem spezifischen Rezeptor, dem sogenannten Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor Gamma (PPARγ). PPARγ ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Regulierung des Glukosestoffwechsels, der Fettspeicherung und der Insulinsensitivität beteiligt ist. Darüber hinaus moduliert er Entzündungsreaktionen und Reaktionen auf oxidativen Stress.
Wenn PPARγ aktiviert wird, bindet er an spezifische DNA-Sequenzen, die als PPAR-Antwortelemente (PPREs) bekannt sind, welche die Transkription von Genen regulieren, die in diesen wichtigen biologischen Prozessen involviert sind. Die Rolle von PPARγ ist besonders bedeutsam bei einigen der häufigsten Krankheiten der modernen Gesellschaft, wie Typ-2-Diabetes, Adipositas, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Fähigkeit von CBD, PPARγ zu aktivieren, wurde erstmals in mehreren Studien hervorgehoben, die die entzündungshemmenden und neuroprotektiven Eigenschaften von CBD nachwiesen. Es wurde gezeigt, dass CBD an PPARγ bindet und diesen aktiviert, was zur Hochregulierung von Genen führt, die entzündungshemmende Effekte fördern und vor neuronalen Schäden schützen. Diese Interaktion ist besonders relevant bei Krankheiten wie Epilepsie, Alzheimer und Parkinson, bei denen Neuroinflammation und oxidativer Stress zur Krankheitsprogression beitragen.
Darüber hinaus wurde die Aktivierung von PPARγ durch CBD mit der Unterdrückung der Proliferation von Krebszellen und der Metastasierung in Verbindung gebracht. Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von PPARγ zu einem Zellzyklusarrest und zur Apoptose (programmierter Zelltod) in bestimmten Krebszelltypen führen kann, was darauf hindeutet, dass die antikarzinogenen Eigenschaften von CBD zumindest teilweise durch diesen Signalweg wirken könnten.
Da Cannabinoid-Rezeptoren und PPARs, insbesondere CB2R und PPARγ, bei gemeinsamen pathophysiologischen Zuständen eine biologische Relevanz zeigen, untersuchen Forscher auch Multitargeting-Strategien, bei denen Cannabinoid-Rezeptoren und PPARγ gleichzeitig ins Visier genommen werden – das sogenannte „Dual Targeting". Im Fall von CB2R und PPARγ hat sich dies als vielversprechende therapeutische Strategie erwiesen, da diese Rezeptoren komplementäre Rollen bei der Regulierung von Entzündungen, Immunantworten und Stoffwechselprozessen spielen. Das Ziel des Dual Targeting von CB2R und PPARγ ist es, die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern, indem sowohl immunologische als auch metabolische Signalwege moduliert werden. Diese Strategie wurde bei verschiedenen Erkrankungen untersucht, darunter neurodegenerative Erkrankungen (wie Alzheimer und Parkinson), Autoimmunerkrankungen (wie Multiple Sklerose) und Stoffwechselstörungen (wie Adipositas und Diabetes). Präklinische Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Aktivierung von CB2R und PPARγ synergistische Vorteile bieten kann, sodass ein kombinierter Multitarget-Ansatz bei bestimmten chronischen Krankheiten wertvoll sein könnte. Unten sind Bereiche aufgeführt, in denen bereits vielversprechende Forschungsergebnisse vorliegen:
- Metabolisches Syndrom und Typ-2-Diabetes
Das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes werden in der modernen Gesellschaft immer häufiger, mit vielen neuen Fällen jedes Jahr und zunehmend jüngeren Betroffenen. Der Einsatz von CBD zur Modulation des Cannabinoid-Rezeptors 2 und zur Zielausrichtung auf PPARγ beeinflusst sowohl Entzündungen als auch den Glukosestoffwechsel. Dies kann helfen, den Lipidstoffwechsel zu regulieren, die Insulinsensitivität zu verbessern und chronische Entzündungen zu reduzieren, was potenziell ausgewogenere therapeutische Ergebnisse bietet als die alleinige Zielausrichtung auf einen der Rezeptoren. - Angst und PTSD
Cannabidiol hat signifikante Effekte auf die Konsolidierung von Angstgedächtnissen gezeigt, insbesondere im Hinblick auf die Reduzierung des Angstgedächtnisausdrucks und die Förderung der Extinktion. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass CBD helfen könnte, die Rekonsolidierung von Angstgedächtnissen zu stören oder den Extinktionsprozess zu fördern, beides entscheidende Faktoren bei der Behandlung von posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) und anderen Angststörungen. Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) und PPARγ sind wichtige Regulatoren der Reaktion des Gehirns auf Angst und Stress und somit wichtige Ziele bei der Behandlung von Angstzuständen und PTBS. - Blut-Hirn-Schranke (BHS) nach Ischämie (z. B. Schlaganfall)
Ischämie verursacht häufig eine Störung der Blut-Hirn-Schranke, was zu einer erhöhten Durchlässigkeit führt, die es schädlichen Substanzen und Immunzellen ermöglicht, ins Gehirn zu gelangen, was Entzündungen und neuronale Schäden verstärkt. Studien legen nahe, dass CBD die Blut-Hirn-Schranke stabilisieren und deren Durchlässigkeit durch die Wirkung auf Cannabinoid-Rezeptoren und PPARγ reduzieren kann. Dieser schützende Effekt ist teilweise auf die Fähigkeit von CBD zurückzuführen, Neuroinflammation zu reduzieren und antioxidative Eigenschaften zu entfalten, die zu seinen schützenden Effekten beitragen. - Systemische Sklerose (Sklerodermie)
Bei Autoimmunerkrankungen wie der systemischen Sklerose (SSc), die durch übermäßige Entzündung, Fibrose und eine Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet ist, könnte das Dual Targeting von CB2R und PPARγ potenziell die Fibrose und die Überaktivität des Immunsystems reduzieren. Die Aktivierung von CB2R reduziert die Infiltration von Immunzellen und Entzündungen, während PPARγ hilft, die Fibrose zu regulieren, indem es die Kollagenproduktion hemmt, die ein Kennzeichen der Sklerodermie ist. - Multiple Sklerose (MS)
Bei der Multiplen Sklerose, einer Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem das zentrale Nervensystem angreift, bieten CB2R und PPARγ komplementäre Vorteile. Die Aktivierung von CB2R begrenzt immunsystembedingte Schäden und reduziert die Neuroinflammation, während PPARγ die Aktivität von Mikroglia und die Neuroinflammation moduliert, was zum Schutz der Neuronen beiträgt. Studien haben gezeigt, dass PPARγ-Agonisten die Entmarkung verringern und den neuronalen Schutz verbessern, was diesen Dual-Target-Ansatz für MS besonders vielversprechend macht. - Alzheimer-Krankheit (AD)
Bei der Alzheimer-Krankheit spielen Neuroinflammation und oxidativer Stress eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsprogression. Sowohl die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren als auch PPARγ haben neuroprotektive Effekte gezeigt. CBD reduziert die Aktivierung von Mikroglia und Entzündungen, während die Aktivität von PPARγ hilft, oxidativen Stress zu managen, die Amyloid-beta-Clearance zu fördern und die mitochondriale Funktion zu verbessern, was alles entscheidend für die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei Alzheimer ist. - Krebs
Im Bereich der Onkologie kann das Dual Targeting von CB2R und PPARγ das Tumorwachstum durch antiinflammatorische, antiproliferative und proapoptotische Mechanismen hemmen. Die Aktivierung des Cannabinoid-Rezeptors Typ 2 in Krebszellen hat gezeigt, dass sie das Tumorwachstum durch Hemmung der Proliferation und Förderung der Apoptose reduziert. PPARγ hat ähnliche antitumorale Eigenschaften, einschließlich der Hemmung des Zellwachstums, der Verringerung der Metastasierung und der Induktion des Zelltods in Krebszellen. Gemeinsam könnten diese Signalwege einen synergistischen Ansatz bieten, der in der Krebsbehandlung, insbesondere bei Krebsarten, die mit chronischen Entzündungen verbunden sind, in Betracht gezogen werden sollte.
Schlussfolgerung
Die Fähigkeit von CBD, die Genregulation zu beeinflussen, insbesondere durch seine Interaktion mit PPARγ, eröffnet spannende Möglichkeiten für therapeutische Interventionen. Die Aktivierung von PPARγ durch CBD zeigt vielversprechende Ansätze bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen. Mit neuen Forschungsergebnissen gewinnen wir ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, die der Fähigkeit von CBD zugrunde liegen, die Genexpression zu modulieren. Während die Forschung weiter voranschreitet, könnte CBDs Rolle in der Genregulation zu neuen, zielgerichteten Therapien für komplexe Erkrankungen führen und Hoffnung für Patienten bieten, deren Krankheiten bisher schwer zu behandeln waren.
Obwohl präklinische Studien vielversprechend sind, sind weitere klinische Untersuchungen erforderlich, um das volle Potenzial von CBD und die Auswirkungen dieser Veränderungen im Genexpressionsprofil vollständig zu verstehen. Es ist entscheidend, festzustellen, wie die Modulation von Genen durch CBD langfristige gesundheitliche Ergebnisse beeinflusst, insbesondere bei komplexen multifaktoriellen Krankheiten wie Krebs, Neurodegeneration und Autoimmunerkrankungen. Zudem muss die Variabilität individueller Reaktionen auf CBD – beeinflusst durch Faktoren wie Genetik, Dosierung und Darreichungsformen – sorgfältig untersucht werden, um seine therapeutische Anwendung zu optimieren.
Mit dem Fortschreiten der wissenschaftlichen Forschung wird immer klarer werden, wie CBD in personalisierte Ansätze integriert werden kann, um die Gesundheit zu optimieren. CBD hat das Potenzial, die medizinische Behandlungslandschaft zu verändern und zu verbessern, doch es bedarf solider Beweise, um neue molekulare Erkenntnisse in patientenorientierte Behandlungen umzusetzen.
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