Von Manuel Guzmán
Manuel Guzmán ist Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Complutense in Madrid, Mitglied der Königlichen Akademie der Pharmazie Spaniens und Mitglied des Vorstands der Internationalen Vereinigung für Cannabinoid-Medikamente. Seine Forschung konzentriert sich auf die Untersuchung des Wirkmechanismus und der therapeutischen Eigenschaften von Cannabinoiden, insbesondere im Nervensystem. Diese Arbeit hat zu mehr als hundert Veröffentlichungen in internationalen Fachzeitschriften sowie zu mehreren internationalen Patenten über die möglichen therapeutischen Anwendungen von Cannabinoiden als Krebsmedikamente und neuroprotektive Wirkstoffe geführt. Er arbeitet routinemäßig mit wissenschaftlichen Prüfungs- und Finanzierungsstellen zusammen.
Wie allgemein bekannt ist, entfaltet Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), der wichtigste psychoaktive Bestandteil von Cannabis, seine Wirkung durch die Aktivierung des Cannabinoidrezeptors CB1 (CB1R). Dieser Rezeptor kommt in unserem Gehirn in sehr hoher Dichte vor und beeinflusst dadurch zahlreiche physiologische Prozesse. Wenn THC jedoch über einen längeren Zeitraum konsumiert wird, entwickelt der Organismus eine Toleranz (Reaktionsverlust) gegenüber den akuten Wirkungen der Substanz, was ihre medizinische Wirksamkeit schrittweise verringern und die mit ihrer Anwendung verbundenen Risiken erhöhen kann, insbesondere im Freizeitbereich.
Sowohl bei Versuchstieren als auch beim Menschen gibt es zahlreiche Belege für eine Toleranz gegenüber Cannabinoiden sowie für neurochemische Veränderungen, die diesem Prozess zugrunde liegen und unter denen insbesondere eine Abnahme der Anzahl von CB1R-Molekülen auf der Oberfläche der Neuronen hervorzuheben ist. Die molekularen Grundlagen dieser Veränderung waren bislang jedoch unbekannt. Genau diesem Thema widmete sich eine kürzlich durchgeführte gemeinsame Studie unserer Forschungsgruppe und der Gruppe von Giovanni Marsicano an der Universität Bordeaux, die von der Fundación CANNA* großzügig mitfinanziert wurde.
In dieser Studie entdeckten wir, dass eine längere Exposition von CB1R gegenüber THC oder einem synthetischen Cannabinoid (WIN55-212,2) eine als „Ubiquitinierung" bezeichnete strukturelle Veränderung des Rezeptors hervorruft. Dieser entscheidende biochemische Prozess wurde bereits vor geraumer Zeit bei anderen Proteinen unserer Zellen beschrieben und war sogar Gegenstand der gemeinsamen Verleihung des Nobelpreises für Chemie 2004 an Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose.
www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/popular-information
In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts konzentrierte sich die Wissenschaft im Wesentlichen auf die Erforschung der Frage, wie unsere Zellen Proteine synthetisieren, doch die Grundlagen des umgekehrten Prozesses – ihres Abbaus – waren ihr unbekannt. Diese Forscher entdeckten, dass die Zellen über ein „Qualitätskontrollsystem" verfügen, das nicht benötigte, beschädigte oder alte Proteine erkennt und gezielt zerstört. Dieses System funktioniert wie ein „Kuss des Todes", bei dem sich das Protein „Ubiquitin" – das seinen Namen seinem Vorkommen in allen Zellen unseres Körpers verdankt – an das Protein bindet, das abgebaut werden soll, und dabei als „Abbau-Marker" fungiert. Dies wird durch Enzyme ermöglicht, die als „Ubiquitin-Ligasen" bezeichnet werden und, wie ihr Name bereits besagt, Ubiquitin an das Zielprotein binden. Anschließend wird das mit Ubiquitin markierte Protein vom „Proteasom" erkannt, einer tonnenförmigen Zellstruktur, die als „Proteinzerkleinerer" fungiert:
Wie führt also eine länger anhaltende Aktivierung von CB1R zur Ubiquitinierung und damit zur „Zerkleinerung" des Rezeptors? In unseren Zellen gibt es mehr als 600 verschiedene Ubiquitin-Ligasen. Mithilfe einer computergestützten Untersuchung konnten wir vorhersagen, dass eine davon, NEDD4L, bei der Ubiquitinierung von CB1R offenbar die bedeutendste Rolle spielt, was wir experimentell bestätigen konnten. Anschließend beobachteten wir, dass die Bindung der Cannabinoide an CB1R ein als „Proteinkinase C" (PKC) bezeichnetes Molekül aktiviert, das sich an NEDD4L bindet, dieses modifiziert und aktiviert. Dies erleichtert die Bindung von NEDD4L an CB1R, die Ubiquitinierung des Rezeptors und seinen Abbau im Proteasom, wodurch sich die CB1R-Konzentration in der Zelle verringert. Abschließend wiesen wir mithilfe verschiedener experimenteller Ansätze bei Mäusen nach, dass die Ubiquitinierung von CB1R für die Entstehung einer Toleranz gegenüber einer längerfristigen Behandlung mit THC erforderlich ist, ohne dass dadurch die akuten Wirkungen der Substanz beeinträchtigt werden.
Diese Ergebnisse zeigen einen molekularen Mechanismus auf, der die CB1R-Konzentration reguliert, und identifizieren die durch NEDD4L vermittelte Ubiquitinierung als Schlüsselfaktor für die Cannabinoidtoleranz – einen Prozess, der zur Cannabiskonsumstörung (cannabis use disorder, CUD) und zum Cannabinoid-Hyperemesis-Syndrom beitragen kann. Verschiedene epidemiologische, klinische und bildgebende Studien haben den chronischen Cannabiskonsum mit einer möglichen Abnahme der CB1R-Konzentration im Gehirn und der daraus folgenden Entwicklung einer Toleranz in Verbindung gebracht. Da dieser Prozess sowohl von der THC-Dosis als auch von der Häufigkeit und Dauer des Konsums abhängt, tritt er mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Freizeitkonsumenten auf, die über einen längeren Zeitraum kontinuierlich hohe Dosen Cannabis konsumieren.. Dies führt häufig dazu, dass diese Personen die aufgenommene Menge der Substanz schrittweise erhöhen, um die gewünschten Wirkungen zu erzielen und Entzugserscheinungen zu vermeiden, wodurch sich das Risiko einer Cannabiskonsumstörung erhöht. Eine schwere Toleranz kann zudem das Cannabinoid-Hyperemesis-Syndrom auslösen, eine chronische Erkrankung mit zunehmender Prävalenz, die durch wiederkehrende Episoden von Bauchschmerzen, Übelkeit und starkem Erbrechen sowie durch Störungen der Thermoregulation gekennzeichnet ist.
Die Erkrankung steht in engem Zusammenhang mit einem vorherigen, wiederholten Cannabiskonsum und klingt erst nach Beendigung des Konsums ab. Es wird angenommen, dass eine chronische Cannabisexposition die für Cannabinoide charakteristischen zentralen antiemetischen Mechanismen desensibilisiert, den Stress erhöht und die Thermoregulation beeinträchtigt, während die durch Cannabinoide verursachte Überstimulation des peripheren Gewebes über eine Fehlregulation des enterischen Nervensystems die Magen-Darm-Motilität verändert. Aus all diesen Gründen werden im klinischen Umfeld üblicherweise spezielle Einnahmeprotokolle empfohlen, die auf einer langsamen Dosissteigerung in Verbindung mit niedrigen Dosierungen beruhen und darauf abzielen, die Symptome zu lindern, ohne unerwünschte psychoaktive Wirkungen und eine Toleranz hervorzurufen (das bekannte Motto von MacCallum und Russo: Start low, go slow)
Zusammenfassend ermöglicht diese jüngste Entdeckung unserer Forschungsgruppe vor dem Hintergrund der zunehmenden Verbreitung des Freizeitkonsums und der medizinischen Anwendung von Cannabis ein genaueres Verständnis des Mechanismus der Cannabinoidtoleranz und eröffnet darüber hinaus neue Forschungsansätze zur Frage, wie sich die Wechselwirkung zwischen CB1R und dem Ubiquitin-Proteasom-System auf die Pathophysiologie des Gehirns auswirken kann.
*Originalartikel: https://doi.org/10.1073/pnas.2606671123
Álvaro-Blázquez, A., Rodrigues, R.S., Montero-Fernández, C., Isasa, M., Cannich, A., Gisquet, D., Rodríguez-Crespo, I., Bellocchio, L., Marsicano, G., Costas-Insua, C. & Guzmán, M. (2026) Cannabinoid tolerance relies on CB1 receptor ubiquitination by NEDD4L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 123(35):e2606671123.
