Dosage des cannabinoïdes en pratique clinique

Par Javier Pedraza

Javier Pedraza Valiente est né en 1978. Diplômé en médecine et en chirurgie de l'Université d'Estrémadure en 2002, il s'est spécialisé en médecine familiale et de ville en 2006. Depuis 1998, il s'intéresse particulièrement au potentiel clinique du système endocannabinoïde et commença à s'instruire chez le sujet.

Il est devenu membre de la Société espagnole d'étude des cannabinoïdes (SEIC) en 2002 et de l'Association internationale des cannabinoïdes médicinaux (IACM) en 2003.

Il a travaillé comme rédacteur en chef de la section médicale du magazine "Cáñamo" et a dirigé les bureaux thérapeutiques des Fédérations des associations pour le cannabis d'Estrémadure, de Catalogne et de Madrid (FACEX, FEDCAC et MADFAC).

Il a été vice-président de l'Observatoire espagnol du cannabis médicinal (OECM). Il en est actuellement le porte-parole et siège à son conseil d'administration. Il est actuellement président de la société ibéro-américaine de la médecine à base de cannabis (SIBEMEC).

S'il y a bien un domaine de l'usage médicale des cannabinoïdes qui soulève le plus de doutes tant chez les cliniciens que chez les patients et leurs familles, c'est bien la question de la posologie.

Normalement, la quantité d'un médicament à administrer est calculée sur la base du poids du patient. Les facteurs suivants sont généralement pris en compte pour calculer la dose à administrer :

  1. Dans le cas des enfants en âge d'être suivis par un pédiatre, la quantité maximale ou minimale (normalement exprimée en milligrammes) à administrer par kilo de poids corporel, soit dans chaque dose (mg/kg/dose), soit sur une période de 24 heures (mg/kg/jour) ;
  2. Dans le cas des adultes, la dose standard pour un patient pesant 70 kg (cela peut varier légèrement en fonction du poids réel de l'individu ou du schéma posologique – par exemple, l'ibuprofène peut être administré en doses de 400 mg toutes les 8 heures ou de 600 mg toutes les 12 heures, ce qui, dans les deux cas, donne une dose quotidienne totale de1 200 mg)

Par exemple, une dose individuelle de paracétamol pour un enfant varie de 10 à 15 mg/kg jusqu'à un maximum de 80 mg/kg/jour. Dans ce cas, 10 mg/kg est la dose individuelle minimale ; 15 mg/kg (20 mg/kg selon certains protocoles) est la dose individuelle maximale et 80 mg/kg est la dose quotidienne maximale, c'est-à-dire la dose la plus élevée pouvant être administrée à un enfant sur une période de 24 heures. Chez les adultes, les doses individuelles de 500 mg étaient courantes jusqu'à récemment, bien que depuis quelques années maintenant, 1000 mg (1 gramme) de paracétamol soit devenu la norme, avec une dose quotidienne maximale de 4 g.

Tous ces paramètres, qui sont couramment utilisés en médecine, ont été établis sur la base de longues années d'étude pharmacologique et d'une période tout aussi longue de pratique clinique. Le même système s'applique à la grande majorité des produits pharmaceutiques utilisés aujourd'hui : les doses utilisées dépendent du poids de l'individu dans le cas des enfants, et sont fixées à une dose standard dans le cas des adultes.

Toutefois, rien de tout cela ne s'applique lors de l'utilisation du cannabis à des fins médicinales. Je voudrais donc partager quelques réflexions qui pourraient aider les lecteurs à comprendre la complexité de la standardisation de la posologie dans le cas du cannabis.

Le dosage du THC en tant qu'unique agent actif n'est pas identique à celui du cannabis

Depuis les premiers essais avec le THC sur des humains, la grande majorité des études réalisées, qui utilisent des doses parfaitement quantifiées de cannabinoïdes, ont impliqué le THC seul. La formulation pharmaceutique de la molécule isolée de THC est appelée dronabinol et est commercialisée sous le nom de Marinol®. Matière d'efficacité, les résultats des études sur ce médicament ont été quelque peu décevants. De plus, il a manifesté des effets secondaires considérables, surtout au niveau psychologique. Cela est tout à fait logique, sachant que le THC est mieux toléré lorsqu'il est accompagné d'autres cannabinoïdes que lorsqu'il est administré seul en monothérapie. Les doses initiales utilisées dans ces études varient généralement de 2,5 mg à 10 mg (parfois jusqu'à 20 mg) de THC par dose, selon l'objectif de la recherche. La dose de 2,5 mg est généralement administrée aux personnes âgées et aux enfants – bien qu'étonnamment, les enfants tolèrent mieux les effets psychoactifs du cannabis que les adultes. Cela s'explique par la densité plus faible des récepteurs CB1 dans les cerveaux immatures par rapport aux cerveaux adultes (Franjo Grothemner).

Cependant, la situation dans le quotidien de la pratique clinique est très différente ; le Marinol® (THC) est utilisé dans des proportions infimes par rapport à sa forme à base de plantes, Sativex®, ou de cannabis comestible.

Pour les mêmes raisons, le Nabilone, (nom commercial Cesamet®), un dérivé synthétique 10 fois plus puissant que le THC, est maintenant beaucoup plus rarement utilisé que d'autres sources plus disponibles, plus abordables et surtout plus efficaces de cannabinoïdes.

Le dosage du seul médicament de qualité pharmaceutique extrait de la plante varie considérablement

Après le Marinol et le Cesamet, nous trouvons le Sativex®, un spray sublingual. Chaque pulvérisation dépose une dose de 2,7 mg de THC et de 2,5 mg de CBD sur la muqueuse buccale. La dose moyenne dans les essais cliniques avec des patients atteints de sclérose en plaques est de huit pulvérisations (bouffées) par jour (21,6 mg de THC et 20 mg de CBD par jour). Cependant, des doses dépassant 12 pulvérisations par jour (32,4 mg de THC et 30 mg de CBD par jour) ne sont pas recommandées. Bien qu'il soit recommandé d'administrer le produit en deux doses (une le matin et une autre le soir), les tableaux sur le site Internet de l'Agence espagnole des médicaments et des produits de santé indiquent que les doses ne sont jamais les mêmes, et que la dose du soir est toujours plus élevée. Compte tenu du fait que le THC a un taux de biodisponibilité différent de celui du CBD, en termes pharmacologiques, Sativex n'est pas comparable aux autres médicaments couramment utilisés.

Pour donner un exemple des différents taux de biodisponibilité du THC et du CBD, certains enfants atteints de formes d'épilepsie pharmacorésistantes parviennent à maintenir des niveaux suffisants de CBD dans leur sang pour contrôler les symptômes pendant 24 heures avec une seule dose par jour. Dans le cas du THC, cependant, afin d'atteindre le même degré de maîtrise des symptômes, les patients atteints de cancer ont besoin de deux doses par jour de capsules développées en Israël contenant une formulation qui transforme le THC en un médicament à libération prolongée.

Le cannabis n'est pas une seule molécule, mais en regroupe de nombreuses

Le cannabis médicinal est une substance ayant un potentiel thérapeutique à multiples facettes, parce que différentes combinaisons de cannabinoïdes et de terpénoïdes créent des produits plus adaptés à une pathologie ou à une autre. Ainsi, certaines variétés sont idéales pour traiter des problèmes d'insomnie ou d'anxiété, tandis que d'autres ont un puissant effet euphorisant et antidépresseur. Cette grande variation des effets n'est pas seulement due à différentes combinaisons de cannabinoïdes ; elle dépend également de la façon dont les cannabinoïdes sont combinés avec les différents terpénoïdes dans chaque combinaison. Compte tenu de toutes les combinaisons possibles de cannabinoïdes et de terpénoïdes, le cannabis médicinal ne doit pas être considéré comme un seul type de « médicament », comme le paracétamol.

C'est là que réside le principal problème du dosage du cannabis.... L'administration de 5 mg de THC par le biais d'une variété Sativa pure à concentration élevée en limonène terpénoïde, n'aura jamais les mêmes effets que 5 mg de THC administré en utilisant une variété Indica pure avec une concentration élevée en pinène. En conséquence, le cannabis ne peut pas être dosé comme d'autres produits pharmaceutiques. Pour rendre les choses encore plus complexes, il est également important de tenir compte de la variabilité génétique de chaque patient ; la même dose de 5 mg de n'importe quelle variété aura des effets différents chez deux individus différents, même si le produit est rigoureusement identique.

Il n'y a qu'une seule façon de résoudre tous ces obstacles lors de la détermination de la dose de cannabis.

Individualisation du traitement

Un traitement individualisé consiste à donner à chaque patient la dose qui correspond le mieux à ses troubles et qui dépendra de l'individu (expérience antérieure avec le cannabis, tout médicament concomitant qu'il peut prendre, type de métaboliseur du THC...), du produit utilisé (proportion de THC et de CBD, teneur en terpénoïdes, rapport Sativa/Indica, etc.) et la voie d'administration (orale, sublinguale, pulvérisation, etc.).

Toutefois, le protocole pour déterminer la dose appropriée pour chaque individu sera toujours le même : commencez par une faible dose et augmentez-la progressivement jusqu'à ce que vous trouviez la dose qui améliore les symptômes de l'individu tout en n'intensifiant pas les effets secondaires au point où ils entravent l'adhésion au traitement – en d'autres termes, la dose qui offre l'équilibre le plus efficace entre l'amélioration des symptômes et l'intensité des effets secondaires. Il est important de passer suffisamment de temps à trouver cet équilibre. Si la dose est augmentée trop rapidement, cela peut entraîner des effets secondaires qui conduiront le patient à rejeter le traitement. D'autre part, s'il est augmenté trop lentement, le traitement peut être interrompu en raison de son inefficacité apparente.

En résumé, le traitement au cannabis nécessitera toujours une dose individualisée pour chaque patient. Le traitement doit commencer par une faible dose et être augmenté progressivement et à un rythme approprié jusqu'à ce que la dose optimale pour chaque individu soit trouvée. Cela consiste à trouver un équilibre entre l'amélioration des symptômes et la tolérance du patient aux effets secondaires. Elle dépendra aussi, dans une large mesure, du type de produit et de la voie d'administration.

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