Par John Streicher
John Streicher, Ph. D., a mis en place un programme de recherche axé sur les cascades de transduction des signaux, les protéines qui captent et réagissent aux médicaments, aux hormones et à d'autres substances chimiques similaires, et qui transforment cette réaction en une réponse, comme le soulagement de la douleur (ou la dépendance). Dans le cadre de ses travaux, il s'est intéressé à la signalisation des récepteurs cannabinoïdes, opioïdes, adénosine et connexes dans le contexte de la douleur chronique et de la dépendance. En étudiant la façon dont les médicaments activent ces récepteurs, il tente de découvrir de nouveaux types de médicaments plus efficaces pour soulager la douleur chronique, sans les effets secondaires et les inconvénients des médicaments, tels que les opioïdes. Ceci l'a conduit, depuis 2019, à étudier les terpènes présents dans le cannabis et d'autres plantes. Il a découvert que les terpènes, tels que le bêta-caryophyllène peuvent être très efficaces dans le traitement de la douleur chronique et même de la dépendance aux opiacés, sans les inconvénients que présentent les opiacés et les cannabinoïdes. Il se consacre actuellement à la recherche sur les terpènes dans le but de les intégrer dans des traitements thérapeutiques pouvant être utilisés en milieu hospitalier pour soigner les patients souffrant de douleurs chroniques. Il est professeur au département de pharmacologie de la faculté de médecine de l'Université d'Arizona, où il travaille depuis 2015. Il était auparavant professeur adjoint au département des sciences biomédicales de l'Université de Nouvelle-Angleterre de 2012 à 2015. Il a commencé ses études par un baccalauréat en biologie à l'Université George Fox en 1999, puis a obtenu une maîtrise en neuroendocrinologie à l'Université de santé et des sciences de l'Oregon en 2002. Il a obtenu son doctorat auprès du Dr Yibin Wang du département d'anesthésiologie de l'Université de Californie à Los Angeles en 2009, puis a effectué un stage postdoctoral auprès de la Dr Laura Bohn du Scripps Research Institute en 2012.
Que sont les terpènes?
Les terpènes sont de petites molécules présentes dans le cannabis, de même que dans toutes les plantes, et dont la structure chimique est relativement simple (figure 1). Plusieurs centaines ont été découvertes parmi des milliers de plantes. Peu importe si vous avez déjà entendu parler des terpènes, vous en connaissez l'existence, car vous les avez déjà sentis et goûtés. Le parfum citronné et frais du citron? C'est le terpène limonène. Le goût amer du houblon de la bière? Humulène. Le parfum floral et apaisant de la lavande? Linalol. Et ainsi de suite. Les terpènes sont utilisés depuis de nombreuses années, voire plusieurs siècles, comme additifs alimentaires, parfums, huiles essentielles, etc.
Récemment, on a constaté que les terpènes avaient des propriétés médicinales bénéfiques. Des études en laboratoire menées partout dans le monde ont mis en évidence divers bienfaits associés à différents terpènes individuels ou mélanges de terpènes, notamment des propriétés anxiolytiques, anti-inflammatoires, antibactériennes et analgésiques, tant chez l'animal que chez l'homme [1]. Dans le cadre d'une étude particulièrement intéressante, l'inhalation d'un mélange d'huile de rose (contenant du géraniol) a contribué à réduire les douleurs liées à l'accouchement chez les femmes en travail[2]! Ces conclusions sont d'autant plus intéressantes que les terpènes ne sont pas des cannabinoïdes, comme le Delta-9-THC et n'ont donc pas d'effet intoxicant. De même, ils ne vous causeront pas le moindre problème au travail!
Cependant, personne n'a encore franchi le cap pour élaborer un produit à base de terpène qui soit véritablement thérapeutique pour le traitement des maladies. Cela implique de déterminer avec certitude l'efficacité d'un terpène en clinique, mais aussi ses effets secondaires, ses toxicités potentielles et son mécanisme d'action, c'est-à-dire comment il fonctionne. Alors que ces connaissances restent méconnues, les acteurs commerciaux ont pris les devants, proposant certains produits à base de terpènes sous forme de compléments alimentaires ou d'additifs. Ceci m'a motivé à approfondir mes recherches sur les terpènes afin de découvrir leur véritable profil thérapeutique et leur mode d'action dans l'organisme. Grâce à ces connaissances, j'espère pouvoir élaborer des terpènes qui puissent être prescrits par les médecins pour soulager les douleurs chroniques et d'autres maladies, sans les effets secondaires et les inconvénients des médicaments, tels que les opioïdes ou les cannabinoïdes.
Les terpènes soulagent la douleur chronique en activant le récepteur A2a de l'adénosine dans la moelle épinière.
Notre première étude sur les terpènes portait sur 5 terpènes : le géraniol, le linalol, le bêta-pinène, l'alpha-humulène et le bêta-caryophyllène (figure 1). Nous avons effectué les recherches préliminaires nécessaires pour déterminer que les terpènes pouvaient activer plusieurs systèmes récepteurs dans l'organisme et que leur effet sur le comportement ressemblait à celui d'un cannabinoïde, sans toutefois être eux-mêmes des cannabinoïdes [3]. Les terpènes peuvent également être associés à un cannabinoïde pour obtenir un soulagement de la douleur plus efficace que chacun d'entre eux pris isolément. Il s'agit là d'un élément de preuve à l'appui de l'hypothèse de « l'effet d'entourage », selon laquelle les différents composés chimiques présents dans le cannabis peuvent se combiner pour produire des effets différents de ceux obtenus individuellement.
Cette première étude était passionnante et a jeté les bases, mais nous n'avons pas étudié le type de douleur qui préoccupe vraiment les gens. Douleur chronique. Douleur pathologique. Douleur post-chirurgicale, induite par la chimiothérapie, neuropathie diabétique, induite par un traumatisme nerveux, fibromyalgie, etc. Les gens se montrent soucieux du traitement de ce type de douleur. Il n'est pas nécessaire de traiter les sensations de douleur courantes, comme lorsque vous vous brûlez accidentellement la main sur une cuisinière chaude. Nous devons traiter le type de douleur qui vous mine jour après jour, sans perspective d'amélioration, et qui, pour beaucoup, ne peut être soulagé par les analgésiques, pas même les opioïdes.
Les études suivantes ont donc toutes abordé différents modèles de douleur chronique. Jusqu'à présent, nous avons testé les terpènes ci-dessus dans quatre modèles de douleur chronique : post-chirurgicale, fibromyalgie, neuropathie périphérique causée par des médicaments de chimiothérapie et douleur inflammatoire. Chaque fois, les terpènes ont soulagé autant, voire plus, la douleur qu'un médicament à base d'opioïdes. [4-6]. Il est intéressant de noter que nous avons même démontré qu'il était possible de combiner de faibles doses de terpène et de faibles doses d'opioïde pour obtenir un soulagement de la douleur plus important que chacune de ces substances prises isolément. Ceci suggère que nous pourrions mettre au point un traitement combiné offrant un meilleur soulagement de la douleur et moins d'effets secondaires, y compris la dépendance aux opiacés.
Cependant, le soulagement de la douleur n'est qu'un aspect parmi d'autres d'un traitement efficace pour les patients. Nous devions également évaluer les effets secondaires. Tout d'abord, et surtout, nous avons démontré que les terpènes étudiés n'avaient aucune propriété addictive [6]. Ils ont certes provoqué certains effets sédatifs, mais cela pourrait éventuellement jouer en notre faveur : en les prenant au coucher, vous disposez de deux aides pour mieux dormir, à savoir le soulagement de la douleur et le soutien direct au sommeil apporté par le terpène! Les terpènes ont également été bien tolérés, sans effets toxiques décelables. Nous avons encore beaucoup de progrès à accomplir, mais jusqu'à présent, les terpènes que nous avons étudiés semblent avoir très peu d'effets secondaires.
Pour finir, nous voulions également étudier le mécanisme : comment les terpènes agissent-ils pour soulager la douleur au niveau du corps? Nous avons d'abord localisé au moins un site d'action dans la moelle épinière. Rien d'étonnant, puisque la moelle épinière est une partie très importante de la chaîne de perception et de traitement de la douleur dans votre corps. Cependant, nous avons été étonnés lorsque nous avons découvert la cible du récepteur, la protéine dans l'organisme qui détecte et réagit à un médicament ou à une hormone. Nous avons découvert qu'il s'agissait du récepteur A2a de l'adénosine. Cela ne vous dit peut-être pas grand-chose, mais vous connaissez ce récepteur même si vous n'avez jamais entendu son nom. La caféine bloque ce récepteur! Nous avons découvert que les terpènes activent ce récepteur dans la moelle épinière et l'utilisent pour soulager la douleur (figure 2).
Et maintenant, quelle est la suite pour les terpènes et les douleurs chroniques? Tout d'abord, nous devons terminer notre étude des terpènes en tant que traitements potentiels contre la douleur réelle. Nous devons étudier plus en détail leurs avantages et leurs effets secondaires, en utilisant des modèles supplémentaires pour nous aider à comprendre comment ces médicaments agissent dans l'organisme. Nous devons utiliser des outils de mesure plus précis et évaluer les effets toxiques potentiels. Ensuite, lorsque nous aurons terminé, nous commencerons nos premiers essais cliniques. Nous allons administrer ces molécules à des patients souffrant réellement de douleurs chroniques, telles que la fibromyalgie, afin de déterminer si les terpènes peuvent réellement les soulager.
Parallèlement, nous poursuivons nos recherches afin de comprendre comment ces molécules soulagent la douleur. Nous venons tout juste de comprendre le circuit neuronal dans la moelle épinière qui fait en sorte que les médicaments soulagent la douleur. Cette étude devrait être publiée prochainement. Par ailleurs, nous étudions comment les terpènes activent le récepteur A2a de l'adénosine, car cela semble être légèrement différent de ce qui se produit avec un médicament classique. Ces recherches nous aideront à comprendre pleinement comment les terpènes peuvent aider les gens, ce qui va de pair avec les essais cliniques que nous prévoyons de mener. Qui sait, cela pourrait même conduire à l'amélioration des traitements contre la douleur, au-delà même de ces terpènes!
Les terpènes pourraient également permettre de traiter la toxicomanie
Pendant que nous menions des recherches sur les terpènes et la douleur, nous avons remarqué que certains autres scientifiques avaient publié quelques articles suggérant que deux terpènes pouvaient être utilisés pour bloquer les effets addictifs de la cocaïne, de l'alcool et de la nicotine[7]. Évidemment, cela nous a amenés à nous demander si c'était aussi le cas pour les opioïdes! Bien que cette étude n'ait pas encore été publiée, nous avons découvert que le bêta-caryophyllène était excellent pour bloquer complètement le potentiel addictif de la morphine. Un bref aperçu de ces données est présenté à la figure 3. Vous vous souvenez que j'ai dit plus haut que les terpènes et les opioïdes pouvaient être combinés pour rendre un traitement plus efficace dans le soulagement de la douleur que l'un ou l'autre prit isolément? Maintenant, réfléchissez à cela en tenant compte des bienfaits du bêta-caryophyllène qui bloque la dépendance. Cette thérapie combinée n'aurait aucun potentiel de dépendance!
Nous avons également découvert que la même cible moléculaire, le récepteur A2a de l'adénosine, était responsable de la capacité du terpène à bloquer la récompense liée aux opioïdes. Toutefois, cette fois-ci, dans le cerveau et non dans la moelle épinière. Le récepteur A2a joue un rôle bien connu dans l'interaction avec une population spécifique de neurones dopaminergiques responsables de la régulation de la récompense et de la dépendance, appelés neurones épineux D2 moyens dans le noyau accumbens. Cela nous permet d'émettre une hypothèse sur le mécanisme et l'emplacement afin de comprendre et d'étudier comment ce terpène bloque le potentiel de dépendance aux opiacés (figure 4).
Alors, encore une fois, ensuite? Tout d'abord, comme pour la douleur chronique, nous devons déterminer si ce terpène peut constituer un véritable traitement contre la dépendance. À l'aide d'un modèle de recherche et de consommation volontaire de drogues développé en collaboration avec le Dr Lauren Slosky de l'Université du Minnesota, nous déterminerons si le terpène peut être utilisé pour prévenir la dépendance, traiter la dépendance active aux opiacés, ou les deux. Nous découvrirons si le terpène peut aider à acquérir la dépendance, empêcher son maintien, accélérer la période d'abstinence nécessaire pour sortir d'un comportement addictif actif ou aider à prévenir les rechutes. Tout comme pour la douleur, nous nous assurerons également qu'aucun effet secondaire ne se manifeste et ne cause de problèmes, en particulier lorsqu'il est associé à un trouble lié à l'usage d'opioïdes. Une fois que nous aurons les réponses à ces questions, nous mènerons un essai clinique pour déterminer si nous pouvons aider les personnes qui souffrent d'une dépendance aux opioïdes. Parallèlement, nous nous efforcerons de comprendre le mécanisme en analysant le système que nous proposons dans la figure 4. Nous déterminerons quelles parties du cerveau réagissent aux terpènes afin d'empêcher la récompense aux opioïdes.
Le futur :
Les terpènes sont très prometteurs en tant que traitement naturel, hautement efficace et présentant peu d'effets secondaires pour les douleurs chroniques et la dépendance aux opiacés. Nous œuvrons sur tous les fronts pour faire de cet avenir une réalité.
Figure 1 : Structures chimiques des terpènes
Figure 2 : Modèle d'action des terpènes dans la douleur chronique.
MOR = récepteur opioïde; A2aR = récepteur adénosine A2a.
Figure 3. La morphine active le système de récompense dans votre cerveau, tandis que le bêta-caryophyllène (BCP) le bloque!
La région cérébrale est l'aire tegmentale ventrale. Le signal vert indique une augmentation du système de récompense dans le cerveau, qui est bloqué par le BCP.
Figure 4. Modèle de blocage de la récompense par les opioïdes par le bêta-caryophyllène (BCP).
DA = dopamine. D1/D2 = récepteurs de la dopamine 1 ou dopamine 2. MSN = neurones épineux de taille moyenne. A2aR = Récepteur A2a de l'adénosine.
Références
1. Liktor-Busa, E., et al., Analgesic Potential of Terpenes Derived from Cannabis sativa. Pharmacol Rev, 2021. 73(4): p. 98-126.
2. Hamdamian, S., et al., Effects of aromatherapy with Rosa damascena on nulliparous women's pain and anxiety of labor during first stage of labor. J Integr Med, 2018. 16(2): p. 120-125.
3. LaVigne, J.E., et al., Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 8232.
4. Schwarz, A.M., et al., Terpene blends from Cannabis sativa are cannabimimetic and antinociceptive in a mouse chronic neuropathic pain model via activation of adenosine A(2a) receptors. Neurosci Lett, 2025. 854: p. 138205.
5. Seekins, C.A., et al., Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A(2a) receptors. Pharmacol Rep, 2024.
6. Schwarz, A.M., et al., Terpenes from Cannabis sativa induce antinociception in a mouse model of chronic neuropathic pain via activation of adenosine A 2A receptors. Pain, 2024. 165(11): p. e145-e161.
7. Asth, L., et al., Effects of beta -caryophyllene, A Dietary Cannabinoid, in Animal Models of Drug Addiction. Curr Neuropharmacol, 2023. 21(2): p. 213-218.
