Il cannabidiolo e il suo effetto sulla regolazione dei geni umani

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei cannabinoidi più abbondanti che si trovano nella Cannabis sativa Nel 2018 l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato una revisione critica che ha rilevato, attraverso una serie di studi controllati in aperto, che il CBD è generalmente ben tollerato, ha un buon profilo di sicurezza e non presenta alcun potenziale di abuso.

Il CBD ha un'amplissima gamma di effetti biologici, con potenziali benefici per diverse patologie come ansia, infiammazione, dolore neuropatico e condizioni neurologiche. Attualmente si ritiene che il CBD sia attivo su molti bersagli diversi e che i suoi effetti siano dovuti a molteplici meccanismi d'azione molecolari. Il CBD attiva diversi recettori e ne modula molti altri; inoltre si lega agli enzimi e ne influenza l'attività. Per esempio, il CBD rallenta la famiglia di enzimi del citocromo P450 nel fegato, e questo è il motivo per cui dobbiamo fare attenzione a combinare il CBD con alcuni farmaci, dato che il citocromo P450 è responsabile dell'eliminazione di molti farmaci dal nostro corpo. Data questa ampia interazione con recettori, enzimi, canali ionici e trasportatori, si può affermare che il CBD ha almeno 100 bersagli molecolari nel nostro corpo. Attualmente, l'efficacia clinica del CBD non è del tutto chiara. Le evidenze derivanti da studi clinici randomizzati, modelli in vitro e in vivo e osservazioni cliniche nel mondo reale supportano l'uso del CBD in molte patologie e situazioni cliniche. Nella pratica clinica vediamo spesso nei pazienti benefici che vanno al di là di un migliore risultato clinico: ciò è dovuto a questa vasta rete di interazioni.

Gli esseri umani possiedono una straordinaria architettura genetica: si stima che ci siano 20.000-25.000 geni codificati nel nostro DNA. È qui che sono conservate tutte le informazioni su ognuno di noi. Ogni cellula contiene informazioni sull'intero organismo. È sorprendente che, nonostante la grande complessità della fisiologia umana, il numero di geni che possediamo sia paragonabile - e talvolta inferiore - a quello di altre specie. Ad esempio, il Caenorhabditis elegans ha un numero di geni pari a quello dell'essere umano (circa 20.000) e alcune piante, come il riso (Oryza sativa), hanno un numero di geni quasi doppio, circa 40.000. Paris japonica, una pianta da fiore originaria del Giappone, detiene il record del più grande genoma conosciuto, circa 50 volte più grande del genoma umano.

Regolazione genica

Sebbene gli esseri umani, come abbiamo visto, non abbiano più geni di tutte le altre specie, possiamo considerarci tra gli organismi più complessi in termini biochimici, anatomici, cognitivi e comportamentali. La nostra complessità non deriva dal numero di geni, ma da come questi geni sono regolati, espressi, e da come interagiscono all'interno dei network biologici. Abbiamo meccanismi di regolazione genica molto complessi, che decidono se i geni sono accesi o spenti, assicurando che le funzioni biologiche avvengano nel momento e nel luogo giusto e con l'intensità appropriata. Tutti i mammiferi hanno un numero di geni simile, ma le differenze nella regolazione dei geni sono quelle che rendono ogni specie unica. Solo una serie specifica di geni è attiva in ciascuna cellula, e l'espressione genica deve essere strettamente regolata in risposta a segnali interni ed esterni. I processi chiave coinvolti nella regolazione genica includono le modifiche epigenetiche (cambiamenti che agiscono come interruttori o regolatori e controllano se un gene è attivo o inattivo, senza modificare il gene stesso), i fattori di trascrizione (proteine che si legano a parti specifiche del DNA per promuovere o bloccare quel gene) e il microRNA (piccole molecole che controllano l'attività genica).

Una corretta regolazione genica è fondamentale per mantenere la salute cellulare e del corpo. Una espressione genica disregolata può portare a vari sintomi, nonché alla crescita incontrollata delle cellule (come nel cancro) o alla loro morte, contribuendo a diverse malattie.

Il CBD e l'espressione dei geni

Negli esseri umani, la regolazione dei geni è influenzata da diversi fattori, tra cui l'ambiente, la dieta e sostanze vegetali come il cannabidiolo (CBD). È stato dimostrato che il CBD influisce sull'espressione dei geni interagendo con specifici percorsi molecolari. Un meccanismo fondamentale attraverso il quale il CBD esercita i suoi effetti è la sua interazione con un recettore specifico, chiamato "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi - PPARγ). Il PPARγ è un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione del metabolismo del glucosio, dell'immagazzinamento degli acidi grassi e della sensibilità all'insulina. Esso modula inoltre 'infiammazione e la reazione allo stress ossidativo. Quando il PPARγ viene attivato, si lega a specifiche sequenze di DNA note come "PPAR response elements" (elementi di risposta PPAR - PPRE), che regolano la trascrizione dei geni coinvolti in questi processi biologici vitali. Il ruolo del PPARγ è particolarmente significativo in alcune delle malattie attualmente più diffuse, come il diabete di tipo 2, l'obesità, il cancro e le patologie neurodegenerative.

La capacità del CBD di attivare il PPARγ è stata evidenziata per la prima volta in diversi studi che ne hanno dimostrato le proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive. È stato dimostrato che il CBD si lega a, e attiva, il PPARγ, portando alla sovraregolazione di geni che promuovono effetti antinfiammatori e proteggono dai danni neuronali. Questa interazione è fondamentale in malattie come l'epilessia, l'Alzheimer e il Parkinson, dove la l'infiammazione del tessuto nervoso e lo stress ossidativo contribuiscono alla progressione della malattia.

Inoltre, l'attivazione del PPARγ da parte del CBD è stata collegata alla soppressione della proliferazione delle cellule tumorali e delle metastasi. Alcuni studi hanno dimostrato che l'attivazione del PPARγ può indurre l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi (morte cellulare programmata) in alcuni tipi di cellule tumorali, suggerendo che l'azione antitumorale del CBD potrebbe essere effettuata almeno in parte attraverso questa via.

Poiché i recettori dei cannabinoidi e i PPAR, in particolare CB2R e PPARγ, hanno dimostrato di avere rilevanza biologica in condizioni fisiopatologiche comuni, i ricercatori hanno esplorato anche strategie multitarget in cui i recettori dei cannabinoidi e i PPARγ vengono presi di mira contemporaneamente - il cosiddetto "dual targeting". Nel caso di CB2R e PPARγ, questa si è rilevata una promettente strategia terapeutica grazie ai ruoli complementari che questi recettori svolgono nella regolazione dell'infiammazione, delle risposte immunitarie e dei processi metabolici. Il dual targeting di CB2R e PPARγ mira a migliorare l'efficacia terapeutica modulando sia le vie immunitarie che quelle metaboliche. Questa strategia è stata studiata in diverse patologie, tra cui le malattie neurodegenerative (come Alzheimer's e Parkinson's), le malattie autoimmuni (come la sclerosi multipla) e i disturbi metabolici (come obesità e diabete). Studi preclinici hanno dimostrato che l'attivazione combinata di CB2R e PPARγ può fornire benefici sinergici, quindi un approccio combinato multitarget può essere una strategia valida in alcune malattie croniche. Qui di seguito sono elencate le aree in cui sono già state condotte ricerche molto promettenti.

1. Sindrome metabolica e diabete di tipo 2  
   La sindrome metabolica e il diabete mellito di tipo 2 stanno avendo una crescente diffusione nella società moderna, con molti nuovi casi ogni anno e popolazioni più giovani colpite. L'uso del CBD per modulare il recettore cannabinoide 2 con il PPARγ come bersaglio può avere effetto sull'infiammazione e sul metabolismo del glucosio. Questo può aiutare a regolare il metabolismo lipidico, a migliorare la sensibilità all'insulina e a ridurre l'infiammazione cronica, offrendo risultati terapeutici potenzialmente più equilibrati rispetto a quelli ottenuti puntando solo su uno dei due recettori.
2. Ansia e PTSD
   Il cannabidiolo ha mostrato effetti significativi sul consolidamento delle memorie fobiche, in particolare riducendone l'espressione e coadiuvandone l'estinzione. Le ricerche suggeriscono che il CBD può aiutare a interrompere il riconsolidamento delle memorie fobiche e a migliorarne il processo di estinzione, entrambi fattori critici nella gestione di condizioni come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e altri disturbi legati all'ansia. I recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) e il PPARγ sono regolatori essenziali della risposta cerebrale alla paura e all'ansia, per cui sono obiettivi importanti da prendere in considerazione quando si tratta di ansia e PTSD.
3. Permeabilità della barriera ematoencefalica (BEE) in seguito a ischemia (es. ictus)
   L'ischemia spesso causa una rottura della BEE, con conseguente aumento della permeabilità, consentendo a sostanze nocive e a cellule immunitarie di entrare nel cervello, con conseguente esacerbazione dell'infiammazione e del danno neuronale al cervello. Gli studi suggeriscono che il CBD può stabilizzare la BEE e ridurre la sua permeabilità agendo sui recettori dei cannabinoidi e sul PPARγ. Questo effetto protettivo è in parte dovuto alla sua capacità di ridurre l'infiammazione del tessuto nervoso e alle proprietà antiossidanti che contribuiscono ulteriormente ai suoi effetti protettivi. La ricerca sta dimostrando che il CBD è un potenziale agente terapeutico per le patologie in cui il mantenimento della funzione della BEE è fondamentale per la guarigione.
4. Sclerosi sistemica (Sclerodermia)  
   Nelle malattie autoimmuni come la sclerosi sistemica (SSc), caratterizzate da eccessiva infiammazione, fibrosi, e disregolazione del sistema immunitario, il dual targeting di CB2R e PPARγ potrebbe potenzialmente ridurre la fibrosi e l'iperattività immunitaria. L'attivazione del CB2R riduce l'infiltrazione di cellule immunitarie e l'infiammazione, mentre il PPARγ aiuta a regolare la fibrosi inibendo la produzione di collagene, che è caratteristica della sclerodermia.
5. Sclerosi multipla (SM)
   Nella sclerosi multipla, una patologia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca il sistema nervoso centrale, CB2R e PPARγ offrono benefici complementari. L'attivazione del CB2R limita il danno immunomediato, riducendo l'infiammazione del tessuto nervoso, mentre il PPARγ modula l'attività microgliale e la neuroinfiammazione promuovendo la protezione neuronale. Vari studi hanno dimostrato che gli agonisti del PPARγ riducono la demielinizzazione e migliorano la neuroprotezione, rendendo questo approccio dual targeting particolarmente promettente per la SM.
6. Morbo di Alzheimer
   L'infiammazione del tessuto nervoso e lo stress ossidativo svolgono un ruolo cruciale nella progressione del morbo di Alzheimer. Sia i recettori dei cannabinoidi che l'attivazione del PPARγ hanno mostrato effetti neuroprotettivi. Il CBD riduce l'attivazione microgliale e l'infiammazione, mentre l'attività a livello del PPARγ aiuta a gestire lo stress ossidativo, a promuovere l'eliminazione del betamiloide e a migliorare la funzione mitocondriale, tutti fattori cruciali per rallentare la progressione dell'Alzheimer.
7. Cancro
   Nel cancro, il dual targeting di CB2R e PPARγ può inibire la progressione tumorale attraverso meccanismi antinfiammatori, antiproliferativi e pro-apoptotici. È stato dimostrato che l'attivazione del recettore cannabinoide di tipo 2 nelle cellule tumorali riduce la crescita tumorale inibendone la proliferazione e promuovendo l'apoptosi. Il PPARγ ha proprietà antitumorali simili, tra cui l'inibizione della crescita cellulare, la riduzione delle metastasi e l'apoptosi delle cellule tumorali. Questi percorsi potrebbero offrire in combinazione un approccio sinergico da considerare nel trattamento del cancro, soprattutto in quei tumori che sono associati all'infiammazione cronica.

Conclusioni

La capacità del CBD di influenzare la regolazione dei geni, in particolare attraverso la sua interazione con il PPARγ, suggerisce interessanti possibilità per gli interventi terapeutici. L'attivazione del PPARγ da parte del CBD si sta rivelando promettente per il trattamento di un'ampia gamma di patologie. Nuove ricerche stanno fornendo le basi per comprendere i meccanismi molecolari che permettono al CBD di modulare l'espressione genica. Con l'avanzare della ricerca, il ruolo del CBD nella regolazione dei geni potrebbe portare a nuove terapie mirate per malattie complesse, offrendo una speranza a pazienti affetti da patologie fino ad oggi di difficile trattamento. Tuttavia, sebbene gli studi preclinici siano promettenti, sono necessarie ulteriori ricerche a livello clinico per comprendere appieno il potenziale del CBD e gli effetti del suo influsso sul profilo di espressione genica. È fondamentale stabilire in che modo la modulazione dei geni da parte del CBD influisca sugli esiti a lungo termine, in particolare in patologie multifattoriali complesse come il cancro, la neurodegenerazione e i disturbi autoimmuni. Inoltre, la variabilità delle risposte individuali al CBD, influenzata da fattori come la genetica, il dosaggio e i metodi di somministrazione, deve essere studiata attentamente per ottimizzare la sua applicazione terapeutica. Con l'evolversi della scienza, sarà sempre più chiaro come il CBD può essere integrato con approcci personalizzati per ottimizzare la salute. Il CBD promette di rimodellare e perfezionare il panorama dei trattamenti medici, ma sono necessari studi rigorosi per tradurre le nuove conoscenze molecolari in trattamenti mirati.

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