El efecto de los cannabinoides sobre la componente afectiva de la enfermedades crónicas

Una rata no es un mono no es un humano

Corría el año 2012 cuando el gigante farmacéutico Pfizer publicaba los resultados de su ensayo clínico de fase II en el que investigaba la eficacia de la molécula PF-04457845, un inhibidor de la degradación del endocannabinoide anandamida, en pacientes de artrosis con dolor crónico en la rodilla. Los resultados del ensayo indicaban que este potente inhibidor de la enzima FAAH fue capaz de aumentar los niveles de endocannabinoide, pero los pacientes no reportaron un efecto analgésico superior al del ibuprofeno, que se utilizaba como control.¹

Este resultado supuso un jarro de agua fría para todos los que trabajábamos en el desarrollo de este tipo de compuestos, los cuales representaban los candidatos clínicos más prometedores para obtener un fármaco capaz de explotar clínicamente el sistema endocannabinoide desde su descubrimiento en los años 90. Para mí, que llevaba cuatro años trabajando en un grupo de fármacos similares, el resultado fue decepcionante e intrigante a la vez. Es de sobra conocido que una inmensa mayoría de compuestos que funcionan bien en modelos animales se estrellan al llegar a la clínica. Sin embargo, el hecho de que los inhibidores de FAAH hayan mostrado eficacia en modelos animales de dolor de distinta naturaleza (nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc.) unido a la evidencia del mundo real que confirma, una y otra vez, el extendido uso del cannabis medicinal para paliar el dolor crónico, convertían a esta tecnología en la gran promesa farmacéutica para desarrollar una nueva clase de analgésicos con un perfil de seguridad favorable. Una vez digerido el resultado, la comunidad científica comenzó a cuestionarse el porqué del resultado de Pfizer. Uno de los pioneros de la farmacología de la anandamida como Vincenzo DiMarzo exploraba en un editorial muy en su estilo distintos motivos por los que el control del dolor a través de la estimulación del tono endocannabinoide podía no resultar tan fá(ah)cil como cabía esperar inicialmente.² Uno de los principales argumentos que DiMarzo esgrimía en su comentario era que los cannabinoides habían demostrado eficacia en condiciones de dolor crónico en la que los pacientes presentaban un mayor grado de ansiedad. Incluso los investigadores del ensayo de Pfizer sugerían que la baja componente afectiva del modelo utilizado podía haber contribuido a la falta de eficacia demostrada por el PF-04457845. Esto me hizo recordar una revisión que había leído un par de años antes cuando era estudiante predoctoral, en la que expertos en el procesamiento neurológico del dolor explicaban que las ratas y otros mamíferos inferiores simplemente no poseen las estructuras neuroanatómicas responsables del procesamiento del dolor en humanos.³ En aquel momento no le presté demasiada atención porque estaba en la recta final del doctorado y lo último que quieres plantearte antes de defender la tesis es la utilidad real de lo que estás haciendo. Pero desde que comencé a trabajar con pacientes que usan cannabis medicinal, este efecto modulador del sistema endocannabinoide sobre la componente afectiva del dolor crónico ha pasado a ser una de las claves para explicar las respuestas que se observan en la práctica clínica.

Intensidad del dolor, umbral del dolor y sufrimiento

La evidencia actual indica claramente que la experiencia del dolor crónico en humanos está compuesta por dimensiones tanto sensoriales como afectivas, y suele estar acompañada por el deseo de acabar, reducir o escapar del mismo. Esta dimensión afectiva del dolor está formada en parte por emociones referidas al presente o al futuro a corto plazo del paciente, como la angustia o el miedo. Otra componente afectiva del dolor, la "afección secundaria del dolor", está compuesta por sentimientos motivados por las implicaciones a largo plazo de padecer dolor crónico como, por ejemplo, el sufrimiento. La afección secundaria del dolor se basa en una reflexión más elaborada, influenciada por los recuerdos, la memoria y la anticipación, sobre la perdida de autonomía y calidad de vida, las dificultades de soportar el dolor a largo plazo y las implicaciones para el futuro y la supervivencia del paciente. De modo que el dolor crónico se experimenta a menudo no sólo como una amenaza para el estado actual del cuerpo, la comodidad o la actividad diaria, sino también para el bienestar futuro y la vida en general.⁴

¿Y cuál es el efecto de los cannabinoides sobre la componente afectiva del dolor? Un metaanálisis de estudios realizados en laboratorio humano, en los que se experimentan tratamientos en voluntarios sanos a los que se somete a estímulos dolorosos en lugar de en pacientes reales, concluyó que la administración de medicamentos basados en cannabinoides prevenía la aparición del dolor produciendo pequeños incrementos en el umbral de este, pero no reducía la intensidad del dolor que ya se estuviese experimentando. Por el contrario, los cannabinoides hacían que el dolor fuese menos desagradable y mas tolerable por parte de los participantes, lo que sugiere un efecto sobre el procesamiento emocional del dolor.⁵ En uno de los experimentos incluidos en este metaanálisis, los participantes que recibían THC en combinación con morfina, describían un efecto sinérgico en la reducción del malestar percibido, pero no así en la intensidad del dolor. Los investigadores interpretaban estas dos componentes usando un símil con una radio: una dimensión corresponde al volumen al que se escucha la radio, más alto o bajo. La otra corresponde a cuán molesta resulta la radio, que es un valor subjetivo más cualitativo que cuantitativo, y que puede o no estar relacionado con el volumen o la intensidad.⁶ Este resultado concuerda con los obtenidos en estudios observacionales con pacientes crónicos que reciben tratamiento con cannabis medicinal, en los que se reporta un pequeño efecto sobre la intensidad del dolor percibido, pero un impacto robusto sobre la calidad de vida asociada a la salud y una gran mejoría en comorbilidades psiquiátricas como son el estado de ánimo, la ansiedad, el estrés o la calidad del sueño.⁷

La memoria del dolor

¿Pero cómo hacen los cannabinoides para modular selectivamente la componente afectiva del dolor? Aunque la respuesta aún no está clara, tenemos algunos indicios que provienen de estudios de neuroimagen en los que se somete a los participantes a un estímulo doloroso. En estos se observa que la administración de THC es capaz de bloquear el aumento de la actividad neuronal en la corteza cingulada anterior, una estructura cerebral que es la responsable de trasladar la información dolorosa hacia núcleos superiores donde se integra con la memoria y las experiencias para elaborar las respuestas afectivas. Es precisamente esta vía de la que no disponen los animales inferiores como las ratas, que producen una respuesta a estímulos dolorosos mucho más inmediata y menos procesada.⁸ De igual manera, sabemos que la activación del receptor cannabinoide 1, la diana común de la anandamida y el THC, en otra zona del cerebro llamada la amígdala, juega un papel fundamental en la extinción de los recuerdos aversivos asociados a experiencias negativas o traumáticas. Las experiencias que se repiten se graban en la memoria, y la experiencia dolorosa continuada genera una memoria del dolor. El miedo y el desconsuelo juegan un papel dominante en la vida de los pacientes crónicos que viven continuamente con la expectativa de que el dolor aparezca. Los expertos resaltan la importancia de atajar este miedo generando espacios libres de dolor y desarrollando así en el paciente la sensación de control, la cual contribuye también a reducir su estado general de ansiedad. Tal vez este pueda ser uno de los motivos por los que los cannabinoides, a través del control del procesamiento de las componentes afectivas de los estímulos dolorosos y la extinción de memorias negativas asociadas al dolor crónico, puedan resultar más efectivos en aquellos pacientes con comorbilidades psiquiátricas como el estrés, la ansiedad y la depresión, que son la mayoría de los pacientes que sufren dolor crónico. La evidencia disponible parece indicar que el uso continuado de cannabinoides en este tipo de pacientes es capaz de mejorar comportamientos como la catastrofización y la rumiación, tanto nocturna como diurna, facilitando la aceptación, la resiliencia y los pensamientos positivos acerca de la propia salud (ver figura).⁹

These brain areas, the ACC and the amygdala, are also implicated in the abnormal processing of aversive stimuli in psychiatric patients. Observational studies have identified a significant increase in communication between these two regions during fear-related emotional processes in patients diagnosed with anxiety disorders, but not in healthy volunteers. Moreover, this increased brain activity was positively correlated with anxious symptoms described by the patients.¹⁰ For this reason, cannabis-based medications may represent an effective addition to a multimodal pharmacological management plan not only for chronic pain, but also for other debilitating chronic conditions with a traumatic component such as anxiety disorders, such as social anxiety or generalized anxiety, or post-traumatic stress disorder.

A sigh of relief

But what does all this modulation of neuronal processes translate into for the patient? In qualitative studies in which the experience of patients who use cannabis for medicinal purposes is recorded, there are two recurring figures, common to most accounts: the first is the "sigh of relief", which is a figure of speech that patients commonly use to describe the effect they experience after inhaling cannabis. A feeling of bodily and mental relaxation that allows the patient to access a second sensation, that of "restoration of the self."¹¹ Patients describe how the use of medical cannabis allows them to reconnect with themselves, with the person they were before they became ill, to carry out daily activities that gave them pleasure, such as taking care of their plants, taking a walk with their family or going out to dinner. In short, improving health-related quality of life, that delicate balance between fear of illness and love for one's own existence.

1. Huggins, J. P., Smart, T. S., Langman, S., Taylor, L. & Young, T. An efficient randomised, placebo-controlled clinical trial with the irreversible fatty acid amide hydrolase-1 inhibitor PF-04457845, which modulates endocannabinoids but fails to induce effective analgesia in patients with pain due to osteoarthritis of the knee. Pain 153, 1837-1846 (2012).

2. Di Marzo, V. Inhibitors of endocannabinoid breakdown for pain: not so FA(AH)cile, after all. Pain 153, 1785-1786 (2012).

3. Craig, A. D. A rat is not a monkey is not a human: Comment on Mogil (Nature Rev. Neurosci. 10, 283-294 (2009)). Nat. Rev. Neurosci. 10, 466 (2009).

4. Price, D. D. Psychological and Neural Mechanisms of the Affective Dimension of Pain. Science (80-. ). 288, 1769-1772 (2000).

5. De Vita, M. J., Moskal, D., Maisto, S. A. & Ansell, E. B. Association of Cannabinoid Administration With Experimental Pain in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA psychiatry 75, 1118-1127 (2018).

6. Roberts, J. D., Gennings, C. & Shih, M. Synergistic affective analgesic interaction between delta-9- tetrahydrocannabinol and morphine. Eur. J. Pharmacol. 530, 54-58 (2006).

7. Moreno-Sanz, G., Madiedo, A., Lynskey, M. & Brown, M. R. D. 'Flower Power': Controlled Inhalation of THC-Predominant Cannabis Flos Improves Health-Related Quality of Life and Symptoms of Chronic Pain and Anxiety in Eligible UK Patients. Biomed. 2022, Vol. 10, Page 2576 10, 2576 (2022).

8. Lee, M. C. et al. Amygdala activity contributes to the dissociative effect of cannabis on pain perception. Pain 154, 124-134 (2013).

9. Edwards, M. J., Tang, N. K., Wright, A. M., Salkovskis, P. M. & Timberlake, C. M. Thinking about thinking about pain: a qualitative investigation of rumination in chronic pain. http://dx.doi.org/10.2217/pmt.11.29 1, 311-323 (2011).

10. Robinson, O. J. et al. The dorsal medial medial prefrontal (anterior cingulate) cortexâ€"amygdala aversive amplification circuit in unmedicated generalised and social anxiety disorders: an observational study. The Lancet Psychiatry 1, 294-302 (2014).

11. Lavie-Ajayi, M. & Shvartzman, P. Restored Self: A Phenomenological Study of Pain Relief by Cannabis. Pain Med. 20, 2086-2093 (2019).