Terapias basadas en cannabinoides para la esclerosis lateral amiotrófica: una oportunidad en marcha

Cannabinoides y enfermedades neurodegenerativas

Una de las propiedades terapéuticas de los cannabinoides más prometedoras y actualmente más investigadas es su capacidad para preservar las neuronas y otras células neurales frente a aquellos estímulos neurotóxicos que dañan su homeostasis, integridad y supervivencia durante los procesos neurodegenerativos.

Dichos beneficios neuroprotectores se han descrito en numerosos estudios realizados durante los últimos 20 años en modelos preclínicos de ictus, traumatismo craneoencefálico, lesión medular o en trastornos neurodegenerativos crónicos progresivos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la corea de Huntington y otras patologías, y eventualmente en algunos estudios clínicos, incluido el uso de cannabis medicinal, realizados en pacientes que padecen estas enfermedades.

A pesar de estos resultados, la expectativa es que el camino hacia la aprobación de medicamentos basados en cannabinoides para el tratamiento de estos trastornos será aún largo y requerirá, entre otros, de la identificación de las mejores dianas farmacológicas para que los cannabinoides ejerzan sus efectos neuroprotectores, del estudio de sus sinergias dada la necesidad de trabajar con terapias de amplio espectro, y de la optimización de los tratamientos basados en cannabinoides para cada enfermedad.

De todos modos, la esperanza que suscitan los datos preclínicos y clínicos actuales obtenidos en las diferentes enfermedades neurodegenerativas sustenta la idea de trasladar el tema al escenario clínico, algo que resulta fundamental por las siguientes tres razones:

• Las enfermedades neurodegenerativas se convertirán en epidemia en el siglo XXI dado el esperado aumento de la población mundial, en particular de personas mayores de 65 años, así como la esperada elevación de la esperanza de vida que dará más posibilidades a estos trastornos de ser visibles.
• Las terapias neuroprotectoras autorizadas actualmente para las enfermedades neurodegenerativas son pocas y tienen una eficacia limitada, lo que convierte estos trastornos en el principal desafío biomédico para la investigación traslacional en el presente siglo.
• Existe un interés cada vez mayor por los cannabinoides y el cannabis medicinal para el tratamiento de patologías humanas, en particular aquellas en las que actualmente el éxito clínico es limitado, que representan uno de los nichos más atractivos para trasladar las terapias basadas en cannabinoides/cannabis desde su actual nivel preclínico hacia el ámbito clínico, y este es el caso de las enfermedades neurodegenerativas.

El caso de la esclerosis lateral amiotrófica

Una de las enfermedades neurodegenerativas más interesantes en términos de progresión de la investigación en cannabinoides es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Esta enfermedad, también llamada enfermedad de Lou-Gehrig en EE. UU. o enfermedad de la neurona motora (MND) en el Reino Unido, es un trastorno agresivo y de progresión rápida con una incidencia de 1,5 a 2,7 casos por cada 100 000 sujetos. Sin embargo, el pronóstico tras el diagnóstico de ELA es corto (3-5 años), lo que significa que la prevalencia de ELA es de aproximadamente 5,2 casos por 100.000 sujetos. Las neuronas motoras superiores e inferiores, que son responsables del control del movimiento voluntario y consciente, así como los músculos esqueléticos controlados por las neuronas motoras inferiores, son los principales nichos del proceso degenerativo en la ELA, que ocurre por una combinación de varios insultos neurotóxicos que se resumen en la siguiente figura y que se traducen en denervación, debilidad y atrofia muscular que conducen finalmente a parálisis y muerte frecuentemente por insuficiencia respiratoria:

En el 20% de los pacientes, la enfermedad se origina por mutaciones en uno de los más de 25 genes diferentes ya identificados en relación con la ELA. Estos casos se clasifican como ELA familiar (fALS), mientras que la enfermedad en aproximadamente el 80% de los pacientes se debe a la combinación de diferentes factores ambientales y se clasifica como ELA esporádica (sALS). La predominancia en la afectación de las neuronas motoras superiores e inferiores y de los músculos esqueléticos hace que los principales síntomas de la ELA estén relacionados con la atrofia muscular, por lo que clásicamente se consideró a la ELA como un trastorno motor preferentemente asociado a alteraciones en el gen que codifica la enzima antioxidante Superóxido dismutasa-1 ( SOD-1), que fue el primer gen relacionado con la ELA identificado en 1993. Sin embargo, contra la idea clásica de que la cognición no se ve afectada en los pacientes con ELA, que siempre son terriblemente conscientes de su progresivo y rápido deterioro, una serie de nuevos descubrimientos incluida la identificación de algunos nuevos genes relacionados con la ELA que codifican las proteínas de unión al ARN "TAR-DNA-binding protein-43 (TDP-43)", "Fused in sarcoma (FUS)" y "Chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72)", la mayoría ocurridas a principios del presente siglo, han modificado la interpretación de la ELA como un trastorno simplemente motor causado por un estrés oxidativo excesivo. Por tanto, frente a aquellos pacientes con mutaciones en el gen SOD-1, que desarrollan un fenotipo de enfermedad clásico caracterizado por defectos motores, aquellos pacientes con mutaciones en TDP-43, FUS, C9orf72 y otros genes recientes presentan un fenotipo que combina problemas tanto motores como cognitivos. El descubrimiento de estos nuevos genes también promovió un cambio en la interpretación de los principales eventos patogénicos en la ELA, evolucionando desde la visión tradicional como un trastorno que tiene una influencia predominante del estrés oxidativo debido a mutaciones en SOD-1, a nuevos hallazgos que ponen el énfasis en defectos en el metabolismo del ARN debido a mutaciones en las proteínas TDP-43, FUS y C9orf72 de unión al ARN, junto con genes adicionales cuyas mutaciones afectan la homeostasis proteica. La cronología de estos descubrimientos se presenta en la siguiente figura, en paralelo a la cronología de los principales avances en relación con el potencial de los cannabinoides como terapia para la ELA, que se describirá en los siguientes párrafos:

Terapias basadas en cannabinoides en desarrollo para la ELA

A pesar de los esfuerzos dirigidos a desarrollar tratamientos efectivos capaces de aliviar síntomas específicos (por ejemplo, calambres, espasticidad) o retrasar la progresión de la enfermedad, la ELA todavía carece de una terapia efectiva. Actualmente, el agente antiexcitotóxico riluzol (Rilutek®), aprobado en 1995, y el compuesto antioxidante edaravone (Radicava®), aprobado en 2015 en Japón, 2017 en EE. UU. y 2018 en Canadá, son los únicos medicamentos disponibles para los pacientes, y ambos sólo tienen efectos modestos sobre la progresión de la enfermedad. Debido a estas opciones de tratamiento limitadas, numerosos nuevos compuestos y otras estrategias se encuentran actualmente en investigación preclínica y clínica. Una opción interesante son los cannabinoides, que se han propuesto de forma reciente como una estrategia multidiana prometedora para la ELA a partir de sus efectos en otros trastornos neurodegenerativos. Esta propuesta surge de los resultados generados en una serie de estudios preclínicos consecutivos iniciados a principios del presente siglo (ver la figura anterior para una vista cronológica), que se dirigieron a investigar diferentes cannabinoides por sus efectos neuroprotectores en la ELA. El laboratorio de Mary Abood* contribuyó significativamente a estos estudios iniciales demostrando por primera vez la eficacia de la activación de los receptores CB1 en un modelo in vitro de ELA, estudios que fueron seguidos por datos in vivo obtenidos en el modelo clásico de ratón SOD-1 mutada, pero también en nuevos modelos basados principalmente en la proteína TDP-43, con diferentes tipos de cannabinoides de origen vegetal o sintéticos. Estos experimentos demostraron la relevancia de activar el receptor CB2 y también el receptor PPAR-γ. En el caso de los receptores CB2, estos estudios siguieron a investigaciones previas que demostraron elevaciones en los niveles del receptor CB2 en células gliales en la médula espinal en pacientes con ELA y modelos animals de esta enfermedad, como se indica en la siguiente figura:

En este sentido, estudios farmacológicos (tratamiento con agonistas y antagonistas selectivos de los receptores CB2) y genéticos (ablación del gen del receptor CB2 en ELA experimental) realizados en nuestro laboratorio con ratones transgénicos TDP-43 han situado al receptor CB2 como una importante y prometedora diana farmacológica (sola o en combinación con activadores CB1 y/o PPAR-γ) para desarrollar una terapia modificadora de la enfermedad en ELA, que esperamos pueda avanzar hacia el escenario clínico en los próximos años. Mientras tanto, otras iniciativas con cannabinoides en ELA ya llegaron al escenario clínico, por ejemplo, el ensayo clínico realizado en Suiza con Δ9-THC para los calambres en ELA, que reportó algunos beneficios, y los ensayos clínicos más recientes y aún en curso (MediCabilis y EMERALD) que explora los posibles efectos modificadores de la enfermedad de extractos de cannabis estandarizados en cohortes de pacientes con ELA.

Nuestra expectativa es que sigan más ensayos clínicos, incluidos los agonistas CB2 selectivos, con el objetivo de conseguir la autorización de terapias basadas en cannabinoides para pacientes afectados por una terrible enfermedad sin cura y con resultados terapéuticos limitados en la actualidad.

*Mary Abood falleció el pasado mes de febrero, por lo que esta mención es un homenaje a su gran contribución al progreso de los cannabinoides como terapias para pacientes con ELA