La douleur et le cannabis, une évidence ou une expérience?

Par Carlos Goicoechea

Carlos Goicoechea est professeur de pharmacologie à l'Université Rey Juan Carlos (URJC) de Madrid, coordonnateur du « Groupe d'excellence en recherche sur la douleur » URJC-Santander et du Groupe de recherche de haute performance en pharmacologie expérimentale Pharmakom de l'URJC. Dans le cadre de ses recherches, il étudie principalement la douleur; il identifie notamment de nouvelles cibles pharmacologiques et teste des médicaments et de nouveaux traitements expérimentaux susceptibles d'aider les patients souffrant de douleur chronique. Son lien avec le monde des cannabinoïdes remonte au début du présent siècle, lorsqu'il a commencé à collaborer dans l'identification des effets de ces médicaments sur la douleur neuropathique. Il a publié plus de 60 articles, écrit 32 ​​chapitres de livres, donné des conférences lors de 95 congrès nationaux et internationaux, dirigé 16 thèses de doctorat et obtenu 11 bourses de recherche. Il est secrétaire de la Sociedad Madrileña del Dolor, membre du comité éditorial du Revista de la Sociedad Española del Dolor et membre du comité d'éthique de la recherche clinique de l'hôpital universitaire de la Fondation Alcorcón de Madrid.

La douleur en tant que maladie chronique reconnue par l'OMS dans la dernière version de la Classification Internationale des Maladies (https://icd.who.int/fr) peut être classée comme primaire ou secondaire, c'est-à-dire qu'elle peut découler d'une altération physiologique démontrée (secondaire) ou bien avoir une origine indéterminée (primaire). Dans tous les cas, qu'elle soit primaire ou secondaire, il y a de moins en moins de doute que la douleur, la douleur chronique, est une maladie. À ce titre, elle doit être abordée de façon individuelle, sans toutefois cesser de traiter la pathologie qui la provoque.

L'approche à adopter pour la douleur chronique n'est pas simple. Elle ne peut pas l'être. C'est une maladie dans laquelle convergent des facteurs physiologiques, bien sûr, mais aussi des facteurs psychologiques. Sans oublier les facteurs économiques, sociaux, culturels... C'est donc dire que si tous ces facteurs ne sont pas abordés simultanément, on risque fort (même certainement) de rater la cible. Mais cela n'a rien de facile. Nous ne sommes pas préparés, nous n'avons ni l'habitude, ni la stratégie, ni les outils nécessaires pour aborder la douleur en tenant compte de tous ces points de vue.

Pour comprendre la complexité de l'approche et du traitement de la douleur, il est nécessaire d'examiner rapidement le système nociceptif et les changements physiopathologiques qui se produisent à la suite d'un stimulus nociceptif maintenu dans le temps. Différencier la douleur et la nociception est très important pour comprendre la capacité que nous avons, d'un point de vue pharmacologique, à moduler la douleur.

Système nociceptif et douleur

La présence d'un stimulus nociceptif indique que quelque chose ne fonctionne pas correctement. Ce quelque chose peut être externe (une ponction, une brûlure) ou interne (une fracture, une infection). Dans les deux cas, le corps dispose d'un système hautement spécialisé qui détecte, transmet et module (dans une certaine mesure) cette information, reflétant un stimulus potentiellement nocif; c'est le système nociceptif. Il se compose de neurones qui envoient le message à la moelle épinière, puis au cerveau. Le cerveau identifie l'emplacement et l'intensité du stimulus, il acquiert ses composantes émotionnelles et, en atteignant le cortex préfrontal, l'information devient « consciente » et se traduit par de la douleur (Goicoechea et Martín, 2006).

Il existe des systèmes endogènes de contrôle de la douleur : des neurones capables de moduler la transmission du signal nociceptif pour diminuer l'intensité avec laquelle le message atteint le cerveau. Ces systèmes sont situés dans la moelle épinière. Certains font partie de circuits locaux, spinaux, mais, dans d'autres cas, ce sont des voies qui sont générées dans le cerveau, des neurones qui, de manière « descendante », atteignent la moelle épinière pour freiner la communication nociceptive (D'Mello et Dickenson, 2008). Ces voies descendantes ne peuvent pas être activées volontairement, mais peuvent être stimulées par l'exercice physique modéré, la pensée positive, les exercices psychologiques, etc.

Le système nociceptif signale toute situation qui peut être nuisible et dangereuse pour l'intégrité de l'individu, c'est pourquoi il provoque une réponse désagréable, de sorte que l'animal s'échappe, fuit la situation et cherche à se protéger; ou qu'il évite un certain comportement. De plus, une mémoire se crée pour éviter de se retrouver dans cette position de nouveau. La douleur et la mémoire vont toujours de pair, pour le meilleur et pour le pire (Fairhurst et coll., 2012; Ji et coll., 2003).

La douleur sert de signal d'alarme. Et donc, parce que son maintien est essentiel à la survie (il nous rappelle qu'il y a quelque chose à éviter, quelque chose à combattre), les systèmes de soulagement de la douleur ne sont jamais (ou presque jamais) efficaces à 100 %. De plus, si le signal d'alarme ne disparaît pas, tout est mis en branle pour stimuler l'activation du système nociceptif, exagérer l'information et amplifier sa transmission, de façon à intensifier l'alarme (Basbaum et coll. 2009).

C'est alors que survient une série de changements qui transforment la douleur en maladie, et ce, dans un processus qui évolue indépendamment du déclencheur et dont le but ultime est d'augmenter la quantité d'informations qui atteint le cerveau et l'interprétation qu'il en fait dans le cortex préfrontal.

Lorsque la douleur devient chronique, le système nociceptif est complètement changé : les voies (neurones) responsables de la transmission des stimuli nociceptifs le font de manière accrue, et les systèmes endogènes chargés de contrôler cette information sont moins efficaces (Ji et coll., 2018). Les émotions générées dans le système limbique sont surexprimées, et tout le système est amplifié (McCarberg et Peppin, 2019). Les patients souffrant de douleur chronique ne ressentent pas la douleur ou leur environnement de la même manière, ce qui, bien sûr, change considérablement leur vie.

L'approche pharmacologique de la douleur doit donc prendre en compte toute la complexité de la douleur chronique, et s'adapter à ses caractéristiques (type de douleur, durée, emplacement, etc.). Pour cela, on peut avoir recourt aux analgésiques anti-inflammatoires, au paracétamol, aux opioïdes, aux antidépresseurs (non destinés à traiter la dépression, mais à améliorer les systèmes de modulation descendants), aux neuromodulateurs, etc. (Schug et Goddard, 2014).

Le choix de la pharmacothérapie doit être personnalisé et adapté au type de douleur ainsi qu'aux caractéristiques des médicaments, mais aussi, bien sûr, au patient. Les effets bénéfiques d'un traitement de la douleur peuvent être dus à son action sur les voies nociceptives (effets périphériques), ou sur la perception des stimuli par le patient, sa façon d'affronter la douleur (effets centraux).

Système endocannabinoïde et douleur

Le système endocannabinoïde est un système neurotransmetteur inhibiteur, c'est-à-dire qu'il est composé de substances qui interagissent avec des récepteurs capables de réduire l'activité neuronale. Ce sont des substances (anandamide, diacyl-glycérol, etc.) qui sont générées « à la demande » et qui diminuent l'activité neuronale (Gómez-Ruiz et coll., 2007).

Le système endocannabinoïde est présent dans tout le système nociceptif : il y a des récepteurs cannabinoïdes CB1 dans les nocicepteurs des neurones cérébraux et spinaux. Par conséquent, depuis sa découverte au milieu du siècle dernier, on cherche à le stimuler pharmacologiquement afin de réduire la transmission (nocicepteurs) et l'interprétation (cerveau) de la douleur (Martín Fontelles et Goicoechea García, 2008).

En plus d'être présents dans les neurones nociceptifs, il existe des récepteurs cannabinoïdes (CB2) dans les cellules du système immunitaire (Bie et coll., 2018). Ces cellules sont activées lorsqu'elles détectent une blessure ou un danger et provoquent une réponse inflammatoire qui, en général, implique une plus grande réponse nociceptive (car elles stimulent des récepteurs situés dans les nocicepteurs, toujours avec « l'idée » d'associer blessure et douleur pour générer une mémoire d'évitement des blessures). Il y a aussi le système neuro-immunitaire, les cellules gliales (microglies et astrocytes) dans lesquelles les récepteurs cannabinoïdes CB2 sont également présents, et qui sont responsables, dans le système nerveux central (SNC), d'une neuroinflammation qui contribue à la chronicisation de la douleur (Wang, 2019).

L'utilisation d'agonistes cannabinoïdes sur des animaux en laboratoire a démontré, dès le début, que l'activation du système endocannabinoïde produisait des effets analgésiques (antinociceptifs, pour être plus juste) (Lynch, 2005). Les animaux traités avec ces médicaments ont montré un seuil élevé de réponse à la douleur, c'est-à-dire qu'ils ont mis plus de temps à réagir. Cela a été vérifié avec différents modèles de douleur chez les animaux (aiguë et chronique, nociceptive et neuropathique) (Pascual et coll., 2005; Burgos et coll., 2010). On a également constaté dès le début que la stimulation du système endocannabinoïde s'accompagnait d'effets psychoactifs, c'est-à-dire d'effets au niveau cérébral semblables à ceux causés par le cannabis consommé de manière récréative (Fride et coll., 2006).

Ce sont précisément ces effets au niveau du cerveau qui ont posé problème lors du développement de médicaments cannabinoïdes contre la douleur. Le traitement de la douleur chronique nécessite la prise d'un médicament en continu pour essayer de mener une vie aussi « normale » que possible, de sorte que l'enjeu des effets psychoactifs des médicaments peut s'avérer très pertinent pour les patients souffrant d'une maladie chronique.

Il existe cependant une possibilité intéressante de moduler d'un point de vue pharmacologique le système endocannabinoïde sans provoquer d'effets psychoactifs, elle consiste à agir sur les récepteurs CB2 situés dans le système immunitaire et les cellules gliales de la moelle épinière. Ces cellules qui sont pro-inflammatoires et qui contribuent à la chronicisation de la douleur peuvent être efficacement inhibées avec les agonistes du récepteur CB2 (Beltramo, 2009).

Bien que jusqu'à présent aucun agoniste cannabinoïde synthétique n'ait démontré une grande efficacité en tant qu'analgésique, du moins d'un point de vue clinique, il y a beaucoup d'intérêt pour le développement d'agonistes cannabinoïdes sélectifs qui peuvent fournir un bon effet analgésique avec peu d'effets secondaires, soit parce qu'ils sont sélectifs des récepteurs CB2, soit des récepteurs CB1, mais sans avoir la capacité d'accéder au SNC (Cumella et coll., 2012; Mulpuri et coll., 2018).

Cannabis et douleur

L'une des premières utilisations médicinales du chanvre a été de traiter la douleur. Et c'est encore le cas. Le traitement de la douleur figure parmi l'une des premières indications pour l'usage de cannabis médical, bien que son utilité comme traitement analgésique soulève encore la controverse, dans certains domaines du moins.

L'utilisation de la plante dans le traitement de la douleur s'est généralisée ces dernières années, avec la grande diversification des méthodes de consommation (fumée, inhalée, ingérée, topique — sous forme de crème, etc.), la variété choisie, la concentration en principes actifs, etc. (Grant et coll., 2012). Il devient extrêmement difficile de savoir avec certitude comment le cannabis agit sur la douleur. Le cannabis agit-il sur la perception de la douleur elle-même, ou sur la manière de percevoir et d'interpréter toute forme de sensation extérieure?

La méthode qui permet de vérifier si un médicament, un traitement ou une technique est efficace dans le traitement d'une pathologie, est l'essai clinique. Les preuves cliniques statistiquement étayées ne sont pas les mêmes que l'expérience clinique, basées sur l'utilisation et le traitement au quotidien. L'expérience clinique doit servir de fondement pour émettre des hypothèses de travail à développer dans l'essai clinique. Cette étape est nécessaire afin de confirmer la généralisation d'une observation de manière à englober un groupe de patients beaucoup plus large, et ainsi pouvoir développer des traitements avec une vaste utilité thérapeutique et peu (ou un niveau acceptable) d'effets secondaires.

Bien que la situation évolue rapidement, il n'y a pas beaucoup (du moins pas assez) d'essais cliniques bien conçus qui nous permettent d'analyser l'effet réel du cannabis dans la gestion de différents types de douleur. Les différences, comme déjà mentionné, dans les formules, dans le type de patient, dans la durée du traitement, dans la variable à considérer (par exemple, si on évalue uniquement l'intensité subjective de la douleur ou la qualité de vie), etc., etc., ne permettent pas de tirer facilement des conclusions qui sont, pour ainsi dire, universelles (Whiting et coll., 2015; Schrot et coll., 2016).

Sans passer en revue toutes les études publiées jusqu'à présent — celles qui sont jugées les plus utiles ou pertinentes sont incluses dans la bibliographie (et elles sont nombreuses) — mais une série de conclusions peuvent être proposées.

Il n'y a pas suffisamment de preuves affirmant que le cannabis devrait être utilisé pour traiter la douleur aiguë, bien que des études de moindre qualité aient démontré que ses effets analgésiques sont supérieurs au placebo (Gazendam et coll., 2020). Dans le cas de la douleur chronique, sujet qui a fait l'objet de plusieurs études publiées, les conclusions indiquent que le cannabis peut être utilisé lorsque l'usage d'autres traitements ayant fait leurs preuves s'est avéré insatisfaisant (First et coll., 2020, Fisher et coll., 2019). Il est plus efficace qu'un placebo, mais les effets secondaires, bien que généralement peu graves, sont non négligeables en termes de fréquence ou de caractéristiques. Les effets suivants sont généralement décrits comme étant fréquents : sédation, confusion et désorientation, entre autres. L'une des douleurs qui causent le plus de souffrance chez le patient est la douleur neuropathique, difficile à traiter en raison de la complexité de sa physiopathologie. Avec ce type de douleur, le cannabis produit un effet analgésique modéré, avec des effets secondaires tolérables dans la plupart des cas, en fonction de la gravité de la pathologie (Mücke et coll., 2018). Avec la douleur cancéreuse, comme d'autres douleurs, l'efficacité est modérée et controversée (Meng et coll., 2020), bien que son utilisation puisse être bénéfique, car, en outre, elle peut réduire certains des effets secondaires du traitement du cancer par chimiothérapie, comme les nausées et les vomissements (Chung et coll., 2020).

Les pays où le cannabis médical est déjà utilisé dans le traitement de la douleur proposent son utilisation chez des patients bien sélectionnés, toujours sous contrôle médical strict et avec une bonne connaissance de l'origine du produit utilisé (Ko et coll., 2016).

En conclusion, il y a manifestement un « vide » entre l'usage du cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement de la douleur chronique lorsque la douleur n'est pas dissipée avec d'autres médicaments ou lorsque leurs effets secondaires sont insupportables pour le patient. L'efficacité dépend fortement du patient, de la pathologie et du produit utilisé, et aucune conclusion générale ne peut être tirée. Les effets secondaires, bien que généralement peu graves, ne sont pas rares et affectent la sphère cognitive, c'est pourquoi davantage d'études bien conçues sont de mise. Surtout, ces études doivent être comparées non seulement avec un placebo, mais avec d'autres traitements pour pouvoir définir d'une manière plus précise son champ d'utilisation (Moore et coll., 2020).

TYPE DE DOULEUR Résultats CONCLUSIONS
Douleur aiguë Il n'y a pas suffisamment de preuves que ses effets analgésiques sont supérieurs au placebo. Les effets secondaires peuvent être importants. L'usage n'est pas recommandé pour ce type de douleur.
Douleur neuropathique Effet analgésique modéré avec des effets secondaires tolérables dans la plupart des cas Il peut être utilisé lorsque les autres traitements ne fonctionnent pas (troisième ou quatrième ligne).
Douleur cancéreuse Effet analgésique modéré, en plus d'un effet antinausée pertinent avec ce type de douleur Pour les patients réfractaires aux autres traitements.
Douleur chronique non cancéreuse, non neuropathique Peu de preuves et souvent égal au placebo Son utilisation n'est pas recommandée.

 

Nociception, système nociceptif Système responsable de la transmission d'un stimulus potentiellement nocif, de la périphérie vers les centres supérieurs du système nerveux central
Nocicepteurs Neurones (cellules nerveuses) chargés de détecter les stimuli nocifs et de les transmettre à la moelle épinière
Récepteur Protéine ou ensemble de protéines, généralement situé à la surface de la cellule, qui sert à activer le nocicepteur en réponse à différents stimuli potentiellement nocifs
Moelle épinière Structure dans laquelle se produit l'intégration (et la modulation) de toutes les informations provenant de la périphérie
Cortex somatosensoriel Centre nerveux situé dans le cerveau chargé d'identifier l'emplacement et l'intensité du stimulus nociceptif provenant de la périphérie
Système limbique Centre nerveux situé dans le cerveau chargé de générer des émotions associées à des stimuli périphériques (nociceptifs ou non)
Cortex préfrontal Centre nerveux où toutes les informations des différentes structures cérébrales sont intégrées et la douleur est générée
Système immunitaire Système de défense formé par différentes cellules (lymphocytes, mastocytes, macrophages...) qui, par la réponse inflammatoire, cherchent à résoudre des situations d'agression et de blessure (externes et internes)
Système neuro-immunitaire Des cellules dites gliales (astrocytes, microglies, etc.) qui, stimulées par les neurones du système nerveux central, peuvent libérer des substances pro-inflammatoires qui contribuent à la chronicisation de la douleur.
Neurotransmetteur Substance générée par un neurone et capable de se lier à des récepteurs situés dans d'autres neurones, afin de moduler leur activité. Ils peuvent être excitateurs (s'ils augmentent l'activité neuronale) ou inhibiteurs (s'ils diminuent l'activité).
Agoniste Substance (naturelle ou synthétique) capable de se lier à un récepteur et de le stimuler, provoquant une réponse dans la cellule.
Douleur nociceptive Douleur causée par l'existence d'un stimulus nocif périphérique identifiable, elle peut être musculaire, osseuse, viscérale, etc.
Douleur neuropathique Douleur causée par l'existence d'une lésion du système nerveux somatosensoriel, qui est responsable de la transmission et de la régulation des sensations (douleur, mais aussi toucher, température...)

 

Bibliographie :

Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G y Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009; 139(2):267-84.

Beltramo M. Cannabinoid type 2 receptor as a target for chronic - pain. Mini Rev Med Chem. 2009 Jan;9(1):11-25. doi: 10.2174/138955709787001785. PMID: 19149657.

Bie B, Wu J, Foss JF y Naguib M. An overview of the cannabinoid type 2 receptor system and its therapeutic potential. Curr Opin Anaesthesiol. 2018; 31(4): 407-414.

Burgos E, Pascual D, Martín MI, Goicoechea C. Antinociceptive effect of the cannabinoid agonist, WIN 55,212-2, in the orofacial and temporomandibular formalin tests. Eur J Pain. 2010; 14(1):40-8.

Chung M, Kim HK, Abdi S. Update on cannabis and cannabinoids for cancer pain. Curr Opin Anaesthesiol. 2020; 33(6):825-831. doi: 10.1097/ACO.0000000000000934. PMID: 33110020.

Cumella J, Hernández-Folgado L, Girón R, Sánchez E, Morales P, Hurst DP, Gómez-Cañas M, Gómez-Ruiz M, Pinto DC, Goya P, Reggio PH, Martin MI, Fernández-Ruiz J, Silva AM, Jagerovic N. Chromenopyrazoles: non-psychoactive and selective CB₁ cannabinoid agonists with peripheral antinociceptive properties. ChemMedChem. 2012; 7(3):452-63.

D'Mello R y Dickenson AH. Spinal cord mechanisms of pain. Br J Anaesth. 2008;101(1):8-16.

Fairhurst M, Fairhurst K, Berna C y Tracey I. An fMRI study exploring the overlap and differences between neural representations of physical and recalled pain. PLoS One. 2012;7(10):e48711.

Fisher E, Eccleston C, Degenhardt L, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Moore RA. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine for pain management: a protocol for an overview of systematic reviews and a systematic review of randomised controlled trials. Pain Rep. 2019; 4(3):e741.

Fride E, Perchuk A, Hall FS, Uhl GR y Onaivi ES. Behavioral methods in cannabinoid research. Methods Mol Med. 2006; 123:269-90.

Gazendam A, Nucci N, Gouveia K, Abdel Khalik H, Rubinger L, Johal H. Cannabinoids in the Management of Acute Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Cannabis Cannabinoid Res. 2020 Dec 15;5(4):290-297.

Goicoechea C y Martín MI. Mecanismos periféricos y centrales del dolor. Reumatol Clin. 2006;2 Supl 1:S5-9

Gómez-Ruiz M, Hernández M, de Miguel R y Ramos JA. An overview on the biochemistry of the cannabinoid system. Mol Neurobiol. 2007; 36(1):3-14.

Grant I, Atkinson JH, Gouaux B, Wilsey B. Medical marijuana: clearing away the smoke. Open Neurol J. 2012; 6:18-25.

Ji RR, Kohno T, Moore KA y Woolf CJ. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003; 26(12):696-705.

Ko GD, Bober SL, Mindra S, Moreau JM. Medical cannabis - the Canadian perspective. J Pain Res. 2016; 9:735-744.

Lynch ME. Preclinical science regarding cannabinoids as analgesics: an overview. Pain Res Manag. 2005;10 Suppl A:7A-14A.

Martín Fontelles MI, Goicoechea García C. Role of cannabinoids in the management of neuropathic pain. CNS Drugs. 2008;22(8):645-53.

McCarberg B y Peppin J. Pain Pathways and Nervous System Plasticity: Learning and Memory in Pain. Pain Med. 2019; 20(12):2421-2437.

Meng H, Dai T, Hanlon JG, Downar J, Alibhai SMH, Clarke H. Cannabis and cannabinoids in cancer pain management. Curr Opin Support Palliat Care. 2020; 14(2):87-93. doi: 10.1097/SPC.0000000000000493. PMID: 32332209.

Moore RA, Fisher E, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Eccleston C. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management: an overview of systematic reviews. Pain. 2020 May 28. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001941. Epub ahead of print. PMID: 32804833.

Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 3(3):CD012182.

Mulpuri Y, Marty VN, Munier JJ, Mackie K, Schmidt BL, Seltzman HH, Spigelman I. Synthetic peripherally-restricted cannabinoid suppresses chemotherapy-induced peripheral neuropathy pain symptoms by CB1 receptor activation. Neuropharmacology. 2018; 139:85-97.

Pascual D, Goicoechea C, Suardíaz M, Martín MI. A cannabinoid agonist, WIN 55,212-2, reduces neuropathic nociception induced by paclitaxel in rats. Pain. 2005; 118(1-2):23-34.

Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medical implications. Ann Med. 2016;48(3):128-41. doi: 10.3109/07853890.2016.1145794. Epub 2016 Feb 25. PMID: 26912385.

Schug SA y Goddard C. Recent advances in the pharmacological management of acute and chronic pain. Ann Palliat Med. 2014;3(4):263-75.

Wang J. Glial endocannabinoid system in pain modulation. Int J Neurosci. 2019; 129(1):94-100.

Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, Keurentjes JC, Lang S, Misso K, Ryder S, Schmidlkofer S, Westwood M, Kleijnen J. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015 Jun 23-30;313(24):2456-73. Erratum in: JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1522. PMID: 26103030.

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