Thérapies à base de cannabinoïdes pour lutter contre la sclérose latérale amyotrophique : une opportunité en cours

Cannabinoïdes et troubles neurodégénératifs

L'une des propriétés thérapeutiques les plus prometteuses et les plus étudiées des cannabinoïdes est leur capacité à préserver les neurones et autres cellules neurales contre les stimuli neurotoxiques qui portent atteinte à leur homéostasie, leur intégrité et leur survie au cours des processus neurodégénératifs.

De tels bénéfices neuroprotecteurs ont été constatés dans de nombreuses études réalisées au cours des 20 dernières années sur des modèles précliniques d'accident vasculaire cérébral, de traumatisme cérébral, de lésion spinale ou de troubles neurodégénératifs chroniques progressifs, tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la chorée de Huntington et d'autres pathologies, et enfin dans quelques études cliniques, y compris l'utilisation de cannabis médicinal, réalisées sur des patients souffrant de ces troubles.

Malgré ces résultats, le chemin vers l'approbation de médicaments à base de cannabinoïdes pour le traitement de ces troubles sera encore long et nécessitera, entre autres, l'identification des meilleures cibles pour que les cannabinoïdes exercent leurs effets neuroprotecteurs, l'étude de leurs synergies étant donné la nécessité de travailler avec des thérapies à large spectre, et l'optimisation des traitements à base de cannabinoïdes pour chaque trouble.

Quoi qu'il en soit, l'espoir suscité par les données précliniques et cliniques actuelles obtenues dans les différents troubles neurodégénératifs confirme la nécessité de faire évoluer la question vers le scénario clinique, ce qui s'avère essentiel pour les trois raisons suivantes :

• Les troubles neurodégénératifs deviendront épidémiques au XXIe siècle en raison de l'augmentation attendue de la population mondiale, en particulier des personnes âgées de plus de 65 ans, ainsi que de l'allongement prévu de la durée de vie, qui donnera plus de possibilités à ces troubles d'être visibles.
• Les thérapies neuroprotectrices actuellement autorisées pour les troubles neurodégénératifs sont rares et leur efficacité est limitée, ce qui fait de ces troubles le principal défi biomédical pour la recherche translationnelle au cours de ce siècle.
• Les cannabinoïdes et le cannabis médicinal suscitent un intérêt croissant pour le traitement des pathologies humaines, en particulier celles pour lesquelles les résultats cliniques actuels sont médiocres, ce qui représente l'un des créneaux les plus attrayants pour faire passer les thérapies à base de cannabinoïdes/cannabis de la recherche préclinique actuelle au scénario clinique, et c'est le cas des troubles neurodégénératifs.

Le cas de la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est l'une des maladies neurodégénératives les plus intéressantes en termes de progression de la recherche sur les cannabinoïdes. Cette maladie, également appelée maladie de Lou-Gehrig aux États-Unis ou maladie du motoneurone (Motor Neuron Disease ou MND) au Royaume-Uni, est une affection agressive et à évolution rapide dont l'incidence est de 1,5 à 2,7 cas pour 100 000 sujets. Cependant, le pronostic après le diagnostic de la SLA est court (3-5 ans), ce qui signifie que la prévalence de la SLA est d'environ 5,2 cas pour 100 000 sujets. Les motoneurones supérieurs et inférieurs, qui sont responsables du contrôle des mouvements volontaires et conscients, ainsi que les muscles squelettiques contrôlés par les motoneurones inférieurs, sont les principales cibles du processus dégénératif de la SLA, qui se produit par une combinaison de plusieurs insultes neurotoxiques résumées dans la figure suivante et qui entraîne une dénervation, une faiblesse et une atrophie musculaires conduisant finalement à la paralysie et à la mort, souvent par insuffisance respiratoire :

Chez 20 % des patients, la maladie est due à des mutations dans l'un des 25 différents gènes déjà identifiés en relation avec la SLA. Ces cas sont classés dans la catégorie des SLA familières (SLA-f), tandis que la maladie, chez environ 80 % des patients, est due à la combinaison de différents facteurs environnementaux et est classée dans la catégorie des SLA sporadiques (SLA-s). L'atteinte prédominante des motoneurones supérieurs et inférieurs et des muscles squelettiques signifie que les principaux symptômes de la SLA sont liés à l'atrophie musculaire, de sorte que la SLA a toujours été considérée comme un trouble moteur principalement associé à des altérations du gène codant pour l'enzyme antioxydante Superoxyde dismutase-1 (SOD-1), qui a été le premier gène lié à la SLA identifié en 1993. Cependant, à l'encontre de l'idée classique selon laquelle la cognition n'est pas affectée chez les patients atteints de SLA et qu'ils sont toujours terriblement conscients de leur détérioration progressive et rapide, une série de nouvelles découvertes, notamment l'identification de nouveaux gènes liés à la SLA codant pour les protéines TAR-DNA-binding protein-43 (TDP-43), Fused in sarcoma (FUS) et Chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72), dont la plupart sont apparues au début de ce siècle, ont modifié l'interprétation de la SLA comme un simple trouble moteur causé par un stress oxydatif excessif. Par conséquent, contrairement aux patients présentant des mutations dans le gène SOD-1, qui développent un phénotype classique de la maladie caractérisé par des défauts moteurs, les patients présentant des mutations dans les gènes TDP-43, FUS, C9orf72 et d'autres gènes récents présentent un phénotype combinant à la fois des problèmes moteurs et cognitifs. La découverte de ces nouveaux gènes a également entraîné un changement dans l'interprétation des principaux événements pathogènes de la SLA, passant de la vision traditionnelle de la SLA comme une maladie ayant une influence prédominante sur le stress oxydatif en raison de mutations dans le SOD-1, à de nouvelles visions qui mettent l'accent sur les défauts du métabolisme de l'ARN en raison de mutations dans les protéines de liaison à l'ARN TDP-43, FUS et C9orf72, ainsi que sur d'autres gènes dont les mutations affectent l'homéostasie des protéines. La chronologie de ces découvertes est présentée dans la figure suivante, parallèlement à la chronologie des principales avancées concernant le potentiel des cannabinoïdes en tant que traitement de la SLA, qui sera décrite dans les paragraphes suivants :

Thérapies à base de cannabinoïdes en développement pour lutter contre la SLA

Malgré les efforts déployés pour mettre au point des traitements efficaces capables de soulager des symptômes spécifiques (crampes, spasticité) ou de retarder la progression de la maladie, il n'existe toujours pas de thérapie efficace pour la SLA. À l'heure actuelle,le riluzole (Rilutek®), un agent antiexcitotoxique approuvé en 1995, et l'edaravone (Radicava®), un composé antioxydant approuvé en 2015 au Japon, en 2017 aux États-Unis et en 2018 au Canada, sont les seuls médicaments disponibles pour les patients, et tous deux n'ont que des effets modestes sur la progression de la maladie. En raison de ces options thérapeutiques limitées, de nombreux nouveaux composés et d'autres stratégies font actuellement l'objet d'études précliniques et cliniques. Une option intéressante est celle des cannabinoïdes, qui ont récemment été proposés comme une stratégie prometteuse à cibles multiples pour la SLA, suivant leurs effets sur d'autres troubles neurodégénératifs. Cette proposition découle des résultats d'une série d'études précliniques consécutives lancées au début de ce siècle (voir la figure ci-dessus pour une vue chronologique), qui visaient à étudier les effets neuroprotecteurs de différents cannabinoïdes sur la SLA. Le laboratoire de Mary Abood* a contribué de manière significative à ces premières études démontrant pour la première fois l'efficacité de l'activation des récepteurs CB1 dans un modèle in vitro de SLA, études qui ont été suivies par des données in vivo obtenues dans le modèle classique de souris mutante SOD-1, mais aussi dans de nouveaux modèles principalement basés sur la protéine TDP-43, avec différents types de cannabinoïdes d'origine végétale ou synthétique. Ces expériences ont démontré la pertinence de cibler le récepteur CB2 ainsi que le récepteur PPAR-γ . Dans le cas des récepteurs CB2, ces études font suite à des recherches antérieures qui ont démontré une élévation des niveaux du récepteur CB2 dans les cellules gliales de la moelle épinière chez les patients atteints de SLA et dans les modèles animaux, comme l'indique la figure suivante :

En ce sens, les études pharmacologiques (traitement avec des agonistes et antagonistes sélectifs du récepteur CB2) et génétiques (ablation du gène du récepteur CB2 en cas de SLA expérimentale) menées dans notre laboratoire à l'aide de souris transgéniques TDP-43 ont fait du récepteur CB2 une cible importante et prometteuse (seule ou combinée avec les activateurs CB1 et/ou PPAR-γ) pour développer une thérapie de modification de la maladie dans le cas de la SLA, que nous espérons pouvoir faire évoluer vers le scénario clinique dans les prochaines années. Entre-temps, d'autres initiatives concernant les cannabinoïdes en cas de SLA sont déjà entrées dans le scénario clinique, par exemple l'essai clinique mené en Suisse avec le Δ9-THC pour les crampes en cas de SLA, qui a rapporté certains bénéfices, et les essais cliniques plus récents et toujours en cours (MediCabilis et EMERALD) qui explorent les bénéfices de modification de la maladie d'extraits de cannabis standardisés dans des cohortes de patients atteints de la SLA.

Nous espérons que d'autres essais cliniques suivront, notamment avec des agonistes sélectifs de CB2, dans le but d'homologuer des thérapies à base de cannabinoïdes pour les patients atteints d'une terrible maladie incurable et dont les résultats thérapeutiques sont limités à l'heure actuelle.

* Mary Abood est décédée en février dernier. Cette mention est donc un hommage à sa grande contribution aux progrès des cannabinoïdes en tant que thérapies pour les patients atteints de SLA