Par Manuel Guzmán
Manuel Guzmán est professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université Complutense de Madrid, membre de l'Académie royale espagnole de pharmacie ainsi que du conseil d'administration de l'Association internationale pour les médicaments cannabinoïdes. Ses recherches portent sur l'étude du mécanisme d'action et des propriétés thérapeutiques des cannabinoïdes, en particulier dans le système nerveux. Ces travaux ont donné lieu à plus d'une centaine de publications dans des revues internationales spécialisées, ainsi qu'à plusieurs brevets internationaux sur les applications thérapeutiques possibles des cannabinoïdes comme médicaments anticancéreux et neuroprotecteurs. Il collabore régulièrement avec des organes de relecture scientifique et de financement.
Comme on le sait, le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), principal composant psychoactif du cannabis, agit en activant le récepteur cannabinoïde CB1 (CB1R). Ce récepteur est fortement exprimé dans le cerveau et joue ainsi un rôle dans la modulation de nombreux processus physiologiques. Cependant, lorsqu'il est consommé pendant une période prolongée, le THC induit un phénomène de tolérance (diminution de la réponse) à ses effets aigus. Cette tolérance peut progressivement réduire son efficacité thérapeutique et accroître les risques associés à son utilisation, particulièrement dans un contexte récréatif.
De nombreuses données probantes montrent que la tolérance aux cannabinoïdes se manifeste tant chez les animaux de laboratoire que chez l'être humain. Elles révèlent également l'existence de modifications neurochimiques à l'origine de ce phénomène, notamment une diminution de la quantité de récepteurs CB1 (CB1R) présents à la surface des neurones. Cependant, on ignorait jusqu'à présent les mécanismes moléculaires responsables de cette altération. Ce sujet a fait l'objet d'une récente étude menée en collaboration par notre groupe et celui de Giovanni Marsicano (Université de Bordeaux), à laquelle la Fundación CANNA* a généreusement contribué financièrement.
Dans cette étude, nous avons découvert qu'une exposition prolongée du récepteur CB1 (CB1R) au THC ou à un cannabinoïde synthétique (WIN55,212-2) induit une modification structurale du récepteur appelée « ubiquitination ». Ce processus biochimique important a été mis en évidence il y a quelque temps dans d'autres protéines de nos cellules et a d'ailleurs valu à Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose le prix Nobel de chimie de 2004, qu'ils ont reçu conjointement pour leurs travaux dans ce domaine.
www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/popular-information
Au cours de la seconde moitié du XXe siècle, la communauté scientifique s'est concentrée principalement sur l'étude de la synthèse des protéines par nos cellules, sans toutefois comprendre les mécanismes fondamentaux du processus opposé : leur dégradation. Ces chercheurs ont découvert que les cellules disposent d'un « système de contrôle de la qualité » qui permet d'identifier et de détruire sélectivement les protéines inutiles, altérées ou vieilles. Ce système fonctionne selon un mécanisme de marquage moléculaire : l'ubiquitine, une protéine présente dans l'ensemble des cellules de l'organisme, se fixe aux protéines qui doivent être dégradées et les identifie en tant que cibles devant être éliminées. Ce processus repose sur l'action d'enzymes appelées « ubiquitine-ligases », lesquelles, comme leur nom l'indique, attachent l'ubiquitine à la protéine devant être éliminée afin de la marquer pour sa dégradation. Une fois marquée par l'ubiquitine, la protéine est reconnue par le protéasome, une structure cellulaire en forme de tonneau qui agit comme une sorte de « broyeur de protéines » :
Comment alors l'activation prolongée du récepteur CB1 (CB1R) entraîne-t-elle son ubiquitination et, par conséquent, sa « dégradation » par le protéasome? Il existe plus de 600 ubiquitine-ligases différentes dans nos cellules. Grâce à une étude computationnelle, nous avons pu prédire que l'une de ces enzymes, appelée NEDD4L, semblait jouer un rôle particulièrement important dans l'ubiquitination du récepteur CB1 (CB1R). Nous avons ensuite confirmé cette hypothèse par des expériences en laboratoire. Nous avons ensuite observé que la liaison des cannabinoïdes au récepteur CB1 (CB1R) active une molécule appelée « protéine kinase C » (PKC), laquelle se lie à NEDD4L, entraînant sa modification et son activation. Ce mécanisme favorise la fixation de NEDD4L au CB1R, ce qui provoque l'ubiquitination puis la dégradation du récepteur par le protéasome, réduisant ainsi les niveaux de CB1R dans la cellule. Enfin, au moyen de diverses approches expérimentales, nous avons démontré chez la souris que l'ubiquitination du récepteur CB1 (CB1R) est nécessaire à l'apparition d'une tolérance à un traitement prolongé au THC, sans pour autant modifier les effets aigus exercés par ce composé.
Ces résultats mettent en évidence un mécanisme moléculaire qui régule les niveaux du récepteur CB1 (CB1R) et désignent l'ubiquitination médiée par NEDD4L comme un facteur clé de la tolérance aux cannabinoïdes. Ce processus pourrait contribuer au trouble de l'usage du cannabis (TUC) ainsi qu'au syndrome d'hyperémèse cannabinoïde. Plusieurs travaux épidémiologiques, cliniques et de neuroimagerie ont montré qu'une consommation chronique de cannabis est associée à une réduction des niveaux cérébraux de CB1R et au développement consécutif d'une tolérance aux cannabinoïdes. Puisque ce phénomène dépend de la dose de THC ainsi que de la fréquence et de la durée de l'exposition, il est davantage susceptible de survenir chez les personnes qui consomment du cannabis à des doses élevées de manière répétée et prolongée dans un contexte récréatif. Cela amène ces personnes à augmenter progressivement leur consommation de cannabis afin d'obtenir les effets recherchés et d'éviter les symptômes de sevrage, ce qui accroît le risque de développer un trouble de l'usage du cannabis (TUC). Une tolérance élevée peut également déclencher le syndrome d'hyperémèse cannabinoïde, une affection chronique dont la prévalence est en augmentation et qui se caractérise par des épisodes cycliques de douleurs abdominales, de nausées et de vomissements sévères, accompagnés de troubles de la thermorégulation.
Ce trouble est étroitement lié à une consommation chronique et régulière de cannabis et ne se résorbe qu'après l'arrêt de la consommation de cette substance. On estime qu'une exposition chronique au cannabis désensibilise les mécanismes antiémétiques centraux caractéristiques des cannabinoïdes, augmente le stress et perturbe la thermorégulation. Par ailleurs, la surstimulation des tissus périphériques induite par les cannabinoïdes altère la motilité gastro-intestinale en raison d'un dérèglement du système nerveux entérique. C'est pourquoi, en milieu clinique, on recommande généralement des protocoles d'administration spécifiques, reposant sur une augmentation progressive de la dose combinée à des schémas thérapeutiques à faible dose. L'objectif est de soulager les symptômes sans provoquer d'effets psychoactifs indésirables ni induire une tolérance, conformément au célèbre principe formulé par MacCallum et Russo : « Commencer à faible dose et augmenter progressivement. »
En résumé, dans le contexte actuel de généralisation de la consommation de cannabis à des fins récréatives et médicales, cette récente découverte de notre groupe nous permet de mieux comprendre le mécanisme de tolérance aux cannabinoïdes. Plus largement, elle fournit de nouvelles pistes pour l'étude du rôle que pourrait jouer l'interaction entre le CB1R et le système ubiquitine-protéasome dans la physiopathologie cérébrale.
*Article original : https://doi.org/10.1073/pnas.2606671123
Álvaro-Blázquez, A., Rodrigues, R.S., Montero-Fernández, C., Isasa, M., Cannich, A., Gisquet, D., Rodríguez-Crespo, I., Bellocchio, L., Marsicano, G., Costas-Insua, C. & Guzmán, M. (2026) Cannabinoid tolerance relies on CB1 receptor ubiquitination by NEDD4L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 123(35):e2606671123.
