Cannabinoides para la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa con afección motora que provoca la parálisis del paciente y su posterior muerte. Siendo la ELA una enfermedad sin cura ni tratamiento eficaz, los cannabinoides se presentan como unas moléculas capaces de retrasar la sintomatología a la par que mejorar la calidad de vida de los pacientes.

La causa principal de esta patología es la muerte progresiva de las neuronas encargadas de transmitir el impulso nervioso hacia los músculos, también conocidas como motoneuronas. Encontradas principalmente en la sustancia gris de la médula espinal (la parte interna de la misma), a medida que aumenta la muerte de ellas, se incrementa la debilidad en las extremidades (suele afectar primero a un tipo para extenderse al otro). Esto conlleva una atrofia muscular que evolucionará en etapas finales hacia una parálisis total, lo que provoca normalmente una insuficiencia respiratoria que lleva a la muerte del paciente. Además, durante el desarrollo de la enfermedad se da otra sintomatología secundaria relacionada con el dolor, la falta de apetito, o la falta de sueño.

La ELA fue descrita por primera vez en el año 1869 por el médico francés J.M. Charcot. A día de hoy se considera una enfermedad rara, ya que el valor de la prevalencia refleja que hay alrededor de 2 personas que la padecen por cada 100.000 habitantes. Mientras que la afección suele ser más común en hombres que en mujeres en una proporción 3 a 1. La mayoría de los casos son considerados esporádicos, alrededor de un 90%, mientras que el 10% restante son casos de origen familiar, es decir, que hay una herencia genética. A partir de casos esporádicos, se han realizado estudios sobre factores ambientales como posibles causas de la enfermedad. Pesticidas, metales pesados, e incluso un exceso de actividad física han sido objeto de estudios sin llegar a arrojar una relación directa al no haberse encontrados diferencias significativas en las poblaciones estudiadas. No obstante, en ambos casos se han identificado múltiples proteínas y genes responsables del desencadenamiento de la ELA. En los años noventa la primera mutación que se identificó fue en el gen de la proteína SOD1, lo que ha hecho que sea la más estudiada. No fue hasta el año 2006 cuando también se identificó a TDP43 como otra proteína cuya mutación se asocia a la ELA. En estos últimos años otros genes se han ido añadiendo a la lista de mutaciones implicadas, como FUS, o de manera más prevalente el gen C9orf72. Es de señalar que dependiendo de qué proteína es la implicada, además de producir una sintomatología característica de la ELA, también se puede reflejar un cuadro de demencia. En cualquier caso, la mayoría de las mutaciones en estos genes producen en general un plegamiento proteico erróneo y en consecuencia, fallos funcionales que desencadenan la muerte de las motoneuronas.

Entre esos eventos se puede encontrar: agregación proteica como detonador de la muerte celular (las malformaciones proteicas llegan a colapsar los sistemas neuronales provocando su muerte); fallos en la respiración celular de las motoneuronas que desencadenan estrés oxidativo (son neuronas de gran tamaño con axones muy largos para conectar con los músculos y por ello su gasto energético es mayor); exceso de glutamato en las sinapsis que promueven una excitotoxicidad (el glutamato es un neurotransmisor que activan a las motoneuronas, pero una activación excesiva puede conllevar la muerte de las mismas); una marcada activación glial asociada a un incremento de la inflamación (por parte de astrocitos que son el principal soporte trófico neuronal y de la microglía al emular funciones del sistema inmune pero dentro del sistema nervioso central), etc.

No obstante, el hecho de que durante tantos años sólo hubiera constancia de la proteína mutada SOD1 como responsable de la enfermedad, ha lastrado el estudio de la propia patología y de posibles fármacos para tratarla. Muchísimas moléculas y fármacos han sido probados con cierto éxito en ensayos preclínicos, pero a la hora de saltar a la clínica y a los ensayos con pacientes no lograron el resultado esperado. Por ello, durante años solamente se disponía como fármaco aprobado el riluzol, una molécula enfocada a prevenir la excitoxicidad por glutamato, pero con una ventana terapéutica escasa. En el año 2017 una segunda molécula fue aprobada para el tratamiento de la ELA, llamada edaravona. Este compuesto centrado en disminuir el estrés oxidativo tiene mejor resultado en aquellos casos de diagnóstico temprano. Por último, se encuentra el masitinib, un tercer compuesto a falta de su aprobación centrado en mitigar la inflamación glial el cual ha tenido buenos resultados en ensayos preclíncos y clínicos. Esta situación refleja una necesidad de encontrar nuevas moléculas que puedan servir una mejor respuesta terapéutica.

¿Por qué deben ser entonces considerados los cannabinoides unas moléculas útiles para tratar la ELA? En primer lugar porque los cannabinoides ya han sido probados como buenos agentes terapéuticos en otras patologías neurodegenerativas, siendo ejemplos la enfermedad de Alzheimer o la de Parkinson. En segundo, los cannabinoides podrían tener una ventaja relevante frente a otras moléculas o fármacos, y es que son unas moléculas con un amplio espectro de actuación. A diferencia de los fármacos ya mencionados que se centran en un sólo aspecto patológico de la enfermedad, los cannabinoides pueden hacer frente a más de uno a la vez. Es bien sabido de sus cualidades neuroprotectoras, antioxidantes, antiinflamatorias, etc.

No obstante, esta idea contrasta con el hecho de poca existencia de experimentos farmacológicos en modelos animales, y aún menos a nivel de la clínica. De hecho, los ensayos más relevantes en pacientes han sido realizados a partir del año 2010. Centrados en la aplicación del Δ⁹-THC sólo para el tratamiento de los síntomas secundarios de la enfermedad. Y a decir verdad, no se obtuvieron los resultados esperados previsiblemente debido a la alta concentración usada, ya que fueron registrados efectos derivados de la psicoactividad del cannabinoide.

¿Qué se sabe exactamente de los modelos preclínicos y los modelos experimentales con animales? El uso de los modelos experimentales ha permitido el estudio del sistema endocannabinoide dentro de la enfermedad, y como en otras enfermedades, se ha visto que ciertos elementos del mismo se encuentran alterados y que podemos modular esos cambios en beneficio de adecuar un tratamiento específico.

De forma aclaratoria, el sistema endocannabinoide, al igual que otros sistemas de neurotransmisores como el de glutamato o el de dopamina, está formado por diversos receptores en las diferentes células. Los principales son el receptor CB1 (propio de neuronas y cuya activación produce los efectos psicoactivos propios del Δ⁹-THC) y el CB2 (característico de células gliales y mediador de efectos inflamatorios). Estos, de manera natural, son activados por moléculas endógenas del cuerpo (en este caso, los llamados endocannabinoides), siendo los más conocidos la anandamida y el 2AG (2 araquidonilglicerol), los cuales son regulados por enzimas de síntesis (NAPE-PLD y DAGL) y degradación (FAAH y MAGL). Los cannabinoides que provienen de la planta Cannabis sativa como el ya mencionado Δ⁹-THC o el CBD (cannabidiol) y actúan sobre los diversos elementos del sistema endocannabinoide, se les denomina fitocannabinoides.

Teniendo claro la constitución del sistema endocannabinoide, la mayoría de los estudios preclínicos sobre este sistema dentro de la ELA han sido realizados con modelos de SOD1 mutada. Los primeros ensayos farmacológicos fueron realizados con el Δ⁹-THC con la idea de aumentar la supervivencia de las motoneuronas mediante la activación de los receptores CB1 que poseen estas células. A pesar de obtener cierto efecto positivo, se ha constatado que los mejores efectos terapéuticos encontrados han sido mediados por la actuación del receptor CB2. Esto se debe a que con el paso de los años ha ido tomando cada vez más relevancia el papel de la activación glial (astrocitos y microglía) no tanto como una consecuencia de la ELA, sino como una causa de la misma. Además, en paralelo, los estudios del sistema endocannabinoide en este modelo de SOD1 mutada reflejaban que se producía un incremento de los niveles del receptor CB2. Con estas dos premisas se realizaron ensayos farmacológicos con el cannabinoide sintético AM-1241, selectivo para el receptor CB2 exclusivamente. Dicho tratamiento consiguió retrasar de manera significativa la evolución de la enfermedad correlacionada con una menor activación glial, es decir una menor inflamación. Otra vía estudiada con estos mismos efectos positivos fue bloquear la enzima de degradación MAGL. Cuando esta enzima es bloqueada, los niveles del endocannabinoide 2AG (2-araquidonilglicerol) aumentan más de lo normal, lo que conlleva una mayor activación principalmente del receptor CB2, y algo menor del CB1.

Además, esta misma sobreexpresión del receptor CB2 ha sido encontrada en un nuevo modelo de ELA con la proteína TDP43 mutada. Como ocurrió en el modelo de SOD1, se obtuvieron los mismos eventos tóxicos consecuentes de una activación glial con una activación en paralelo de los receptores CB2 de estas células. El tratamiento farmacológico mediante otro cannabinoide sintético selectivo, en este caso el HU-308, volvió a conseguir un retraso de los síntomas de la enfermad y una mayor supervivencia de motoneuronas. Lo que se traduce en unos ratones que desarrollan la enfermedad más tarde con una mayor supervivencia.

En conclusión, partiendo de que los cannabinoides ya han sido demostrados como unos compuestos terapéuticos para diversas enfermedades neurodegenerativa, siendo la ELA una enfermedad de este tipo en la que se produce una multitud de eventos tóxicos, es claro que la estrategia de usar una farmacología directa frente a una sola diana resulta ineficaz para tratar la misma. Precisamente este motivo convierte a los cannabinoides como unas moléculas potencialmente beneficiosas para el tratamiento de la ELA. Sean de origen vegetal o sintetizados en el laboratorio, la información obtenida a partir de los diferentes ensayos farmacológicos con los cannabinoides, ha reflejado que la modulación del sistema endocannabinoide es una realidad con un efecto positivo. Y en la ELA, concretamente, se tiene una fuerte base para creer que aquellos cannabinoides que median la activación del receptor CB2 (cuya sobreexpresión podría ser un marcador de la enfermedad) pueden ayudar a los pacientes retrasando la sintomatología de la enfermedad, mejorando la calidad de vida y alargando la misma. Sólo queda llevarlo a práctica.