Cannabinoides y destino celular en el cerebro

Por Moisés García Arencibia

Doctor en Bioquímica y Biología Molecular, ha trabajado principalmente en el potencial neuroprotector de los cannabinoides. Actualmente es Profesor de Biología Celular en la Universidad de La Laguna.

Las decisiones sobre el destino celular son claves para el correcto mantenimiento del medio celular así como para la supervivencia de los tejidos y los organismos. El sistema endocannabinoide es un importante regulador de la determinación del destino de las células del cerebro en condiciones normales y patológicas.

Durante el desarrollo embrionario, a partir de una sola célula (el zigoto) se forman el resto de células diferentes que forman un organismo. Una célula madre da lugar a dos células hijas que sufren distintos procesos que incluyen la migración a la zona del cuerpo donde son necesarias, la proliferación o la diferenciación en una forma característica (neuronas, glóbulos rojos, células de la piel...) hasta alcanzar su destino celular donde desarrollará sus funciones específicas. Otras células, en cambio, no serán necesarias y sufrirán una muerte controlada. Esto ocurre también durante el desarrollo del individuo y durante la regeneración de los tejidos. Para mantener el correcto funcionamiento de las células y de los tejidos, este proceso tiene que estar fuertemente regulado ya que, de lo contrario, puede dar lugar a un crecimiento descontrolado de las células, que es lo que ocurre en el cáncer, o a una muerte celular no deseada, como ocurre en algunas enfermedades como el párkinson o el alzheimer.

Entre los factores que regulan el destino celular se encuentran algunos factores endógenos como el microambiente celular, factores epigenéticos o señales remotas o externas. Entre estos factores se encuentran las vías de señalización asociadas con el sistema endocannabinoide, especialmente relevantes en el desarrollo del sistema nervioso y en el cerebro adulto, donde pueden promover la supervivencia de las distintas células cerebrales "no transformadas" (neuronas, astrocitos, oligodendrocitos,..) o pueden tener un efecto pro- o anti-tumoral en las células cancerosas ("transformadas").

Efecto de los cannabinoides en el desarrollo cerebral

El sistema endocannabinoide se encuentra presente desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. En ellas, el receptor cannabinoide CB1 juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento normal del embrión. Por otro lado, el receptor CB2 parece ser responsable del control de la población de células madre, que son aquellas células sin diferenciar, con capacidad de autorenovarse y con el potencial de convertirse en distintos tipos de células.

En los últimos años, se ha conseguido reunir cada vez más evidencia del papel que el sistema endocannabinoide juega en el desarrollo del cerebro inmaduro. Las células madres del cerebro (denominadas progenitores neurales) son capaces de producir los dos principales endocannabinoides, anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). El receptor CB1 se expresa desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. Los niveles de este receptor son bajos y van aumentando durante la diferenciación neuronal. Por el contrario, el receptor CB2 que se encuentra normalmente ausente en las neuronas, está presente en los progenitores neurales. Ambos receptores juegan un papel en la regulación del destino celular de dichos progenitores neuronales. La activación tanto de CB1 como de CB2 promueve la proliferación y aumenta la cantidad de progenitores neurales disponibles. Además, el receptor CB1 regula la diferenciación de estos progenitores tanto en neuronas como en células gliales (astrocitos y oligodendrocitos) en función del entorno celular. El receptor CB2 parece no tener un papel tan relevante en esta diferenciación neural, al contrario de lo que ocurre en otras células progenitoras como las del sistema inmune o el hueso.

En el cerebro adulto también hay formación de nuevas neuronas (neurogénesis) en determinadas zonas denominadas nichos neurogénicos. Esto es importante en el caso de lesiones cerebrales, en el que se activa esta neurogénesis y las nuevas neuronas se integran en las zonas afectadas. Un mal funcionamiento de este proceso, sin embargo, puede dar lugar a malas conexiones entre las neuronas que pueden causar epilepsia. Así pues, la regulación del sistema endocannabinoide podría tener utilidad terapéutica en la neurogénesis adulta tras un daño cerebral. Además, se ha visto que la neurogénesis en el hipocampo, un área del cerebro relacionada con la memoria, juega un papel importante en los estados emocionales, y que la estimulación de la neurogénesis puede ser de utilidad en el tratamiento de la depresión. A este respecto, el cannabidiol, un fitocannabinoide sin potencial psicoactivo, ha demostrado su capacidad ansiolítica mediante el aumento de la neurogénesis hipocampal en ratones de laboratorio.

Efecto de los cannabinoides en la neuroprotección

Como se ha mencionado anteriormente, las neuronas que mueren podrían ser reemplazadas por nuevas neuronas, aunque la forma de actuar sobre este mecanismo aún queda lejos de nuestra comprensión. Es por ello que para asegurar el correcto funcionamiento del cerebro es muy importante proteger las neuronas originales. El sistema endocannabinoide ha demostrado tanto in vivo como in vitro su potencial neuroprotector en células no transformadas, hasta el punto de haber sido considerado por algunos investigadores como un sistema de defensa del cerebro frente a daño inflamatorio, excitotóxico, infeccioso, traumático u oxidativo. Esta respuesta del sistema endocannabinoide puede ser imitada administrando compuestos que interaccionen con dicho sistema, con resultados beneficiosos.

Aunque hace tiempo que se conoce este potencial neuroprotector, últimamente se han descrito nuevos mecanismos por los que el sistema endocannabinoide puede proteger a las células del cerebro. Por ejemplo, se ha visto que los cannabinoides endógenos pueden proteger a las neuronas ante un daño isquémico mediante la activación del receptor CB1 en la astroglía. También se ha detectado la presencia de receptores cannabinoides en compartimentos intracelulares, como las mitocondrias, lo que ofrece una nueva diana terapéutica frente a la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, que sería relevante en diferentes patologías neurológicas como alzheimer, párkinson, huntington, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, y neuropsiquiátricas como la depresión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia.

Por último, recientemente se ha visto que el sistema endocannabinoide puede estimular la autofagia tanto en células transformadas como no-transformadas, lo que puede tener distintos efectos en cada tipo de célula. La autofagia (que significa "comerse a uno mismo") es un proceso por el que unas estructuras de doble membrana encierran parte del interior de la célula y la dirigen a la degradación. Es un proceso conservado evolutivamente que juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis, el correcto funcionamiento de la célula. La autofagia actúa cuando la célula no recibe suficientes nutrientes, cuando existen infecciones por patógenos y eliminando las proteínas viejas, los agregados de proteínas y los orgánulos dañados. Los fallos en la autofagia se han asociado con numerosas enfermedades. Se ha visto que la activación del receptor CB2 en un modelo de ratón de esclerosis múltiple estimula la autofagia y reduce la patogénesis de la enfermedad.

Efecto de los cannabinoides en el destino celular de las células tumorales

El efecto que los cannabinoides tienen en el destino de las células tumorales está abierto a debate en la comunidad científica, ya que se ha visto que la activación del sistema cannabinoide puede tener un efecto anticancerígeno y también un efecto en la generación y progresión de tumores.

Son numerosas las vías por las que los cannabinoides pueden causar la muerte de las células tumorales. Las más numerosas son las que causan la muerte celular programada, conocida como apoptosis, que puede ser causada entre otros mecanismos por la activación de los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2, por la activación del receptor vanilloide TRPV1, por la activación de los receptores PPARγ, por la activación del receptor GPR55 (considerado por algunos como el "receptor CB3") e incluso por mecanismos independientes de receptor. Los cannabinoides también pueden causar la activación de la autofagia en las células tumorales pero, a diferencia de lo que ocurría en las células no transformadas, donde esta activación era neuroprotectora, en las células cancerosas causa la muerte de las mismas.

Por otro lado, hay autores que han visto que existe un aumento en los niveles de endocannabinoides y de sus receptores que está asociado con una mayor agresividad tumoral. También se ha descrito el receptor CB2 como un proto-oncogén, con un papel en el desarrollo de distintos tumores y cuya inactivación tiene un efecto inhibidor del crecimiento tumoral.

Conclusión

La señalización mediada por el sistema endocannabinoide controla la proliferación, diferenciación y muerte de las células del cerebro, lo que tiene consecuencias importantes para el desarrollo neural y para la reparación del cerebro. El mantenimiento de la plasticidad y la función de las células cerebrales mediada por el sistema endocannabinoide proporciona una oportunidad para el uso de estrategias de neurorreparación basadas en células madre endógenas y los distintos mecanismos por los que los cannabinoides proporcionan neuroprotección los convierten en herramientas muy interesantes para su potencial aplicación en distintas enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, el efecto del sistema endocannabinoide en la muerte celular lo hace una prometedora diana terapéutica para el tratamiento de distintos tumores cerebrales, aunque se necesitan aún más estudios para evitar el efecto pro-tumoral que se ha visto en ciertos modelos, especialmente cuando se activa el receptor CB2.