¿Controlan los cannabinoides el “destino” de nuestras células?

Las células de cualquier organismo vivo se encuentran sometidas constantemente a un incontable número de estímulos, ante los cuales responden y adaptan su funcionamiento. Sin embargo, pocas de estas "decisiones" que cada segundo nuestras células toman (por supuesto, a través de procesos meramente químicos y, por tanto, de manera puramente "inconsciente") son en realidad críticas para ellas.

Como tantas veces se dice de forma popular, los seres vivos nacemos, crecemos, nos multiplicamos, envejecemos y morimos. Algo análogo ocurre con cada una de nuestras células individuales: surgen de una célula progenitora, crecen y se especializan sintetizando sus componentes estructurales y funcionales necesarios, eventualmente se dividen para dar lugar a células hijas, a continuación envejecen y, por último, mueren. Todas estas "decisiones" cruciales de una célula constituyen lo que conocemos en sentido amplio como "destino celular", término acuñado por traducción directa del inglés "cell fate". Pues bien, ¿qué sabemos hoy en día acerca de si los cannabinoides, a través de sus receptores específicos, pueden controlar estos procesos clave que conforman el "destino celular"?

Empecemos por el principio, es decir, por el origen embrionario más inicial de cualquier animal. Existen datos experimentales, obtenidos, entre otros, por los laboratorios de Sudhansu Dey (Cincinnati), Mauro Maccarrone (L'Aquila) y Ekaitz Agirregoitia (Bilbao), de que los receptores cannabinoides CB1 y CB2 se expresan en los gametos (óvulo y espermatozoide), el cigoto (fruto de la fecundación del óvulo por el espermatozoide) y la mórula (estructura pluricelular resultante de las primeras divisiones del cigoto). En estas células, los receptores cannabinoides podrían controlar, por ejemplo, la funcionalidad de los gametos, así como la división del cigoto. Posteriormente aparece el siguiente estadio embrionario, todavía muy temprano, que conocemos con el nombre de blástula. Para hacernos una idea, generalmente se considera que el embrión entra en dicho estadio cuando presenta al menos 64 células (esto es, el resultado de 6 divisiones del cigoto). Los receptores cannabinoides están presentes en las células que constituyen las dos partes esenciales de la blástula: la masa celular interna, que dará lugar al feto, y la capa superficial, el trofoblasto, que originará la placenta. Existen indicios de que los receptores cannabinoides controlan la proliferación y supervivencia de las células de la blástula.

A continuación, las células de la masa celular interna de la blástula generarán el siguiente estadio embrionario, la gástrula, de la cual surgirán los tres linajes celulares esenciales del futuro organismo, esto es, el endodermo (a partir de la capa más interna de la gástrula), el mesodermo (a partir de la capa intermedia de la gástrula) y el ectodermo (a partir de la capa más externa de la gástrula). Esto es fruto del proceso de diferenciación celular, mediante el cual las células madre no especializadas de la mórula van adquiriendo alteraciones estructurales y funcionales concretas que las permiten ir madurando y, por tanto, especializándose. Se sabe que los niveles de los receptores cannabinoides aumentan significativamente durante la formación de la gástrula y que dichos receptores controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de, al menos, algunas de sus células. En concreto, existen datos que apoyan que los receptores cannabinoides participan en la formación de células endodérmicas, como los hepatocitos (células del hígado); células mesodérmicas, como los leucocitos (glóbulos blancos sanguíneos), adipocitos (células del tejido graso) y osteocitos (células óseas); y células ectodérmicas, como los queratinocitos (células de la piel) y, sobre todo, las neuronas y otras células del sistema nervioso.

Este último es el caso mejor conocido de todos y sobre el que existe una evidencia experimental más robusta, fruto del trabajo de laboratorios como los de Tibor Harkany (Estocolmo), Pat Doherty (Londres) e Ismael Galve-Roperh (Madrid), entre otros. Así, los receptores cannabinoides, muy especialmente CB1, regulan los procesos de proliferación de las células originadas a partir de una subregión especializada del ectodermo, denominada neuroectodermo, que generará posteriormente las diferentes estructuras del tejido nervioso. El receptor CB1 también facilita la diferenciación y especialización de estas células progenitoras nerviosas hacia los principales tipos celulares que compondrán el futuro sistema nervioso ya maduro: las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos. Por último, el receptor CB1 participa en la maduración final de las neuronas controlando el proceso de extensión del axón (la principal "ramificación" de las neuronas) y las dendritas (las "pequeñas ramificaciones" de las neuronas), así como el establecimiento de las conexiones funcionales entre las neuronas (las sinapsis). Todo ello permitirá finalmente a las neuronas comunicarse con sus células vecinas (tanto otras neuronas como astrocitos y oligodendrocitos) y establecer, de esta manera, el complejísimo entramado estructural y funcional que posibilita el funcionamiento coordinado de un cerebro adulto.

Cabe destacar asimismo que, en algunas especies animales, aunque de forma muy limitada en la especie humana, permanece en el cerebro adulto una pequeña cantidad de células madre neurales que permiten la generación de nuevas neuronas con el fin de reparar el tejido nervioso dañado o reorganizar los circuitos de memoria. Pues bien, también en estas células madre del cerebro adulto los receptores CB1 parecen regular su proliferación, diferenciación y maduración. Por último, los estudios del laboratorio de Guillermo Velasco (Madrid) han mostrado asimismo que las principales células cancerosas originadas en el sistema nervioso adulto, que dan lugar a tumores altamente malignos conocidos como glioblastomas, expresan receptores CB1 y CB2 que controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de dichas células.

Resulta curioso que todos estos efectos de los cannabinoides sobre el "destino celular" son altamente dependientes de cada situación o contexto particulares. Por ejemplo, los cannabinoides pueden producir efectos proliferativos y de supervivencia de una célula a dosis bajas, mientras que a dosis altas suelen bloquear la proliferación e incluso producir la muerte de dicha célula. Es también conocido que, a una determinada dosis, los cannabinoides pueden matar a las células tumorales, pero protegen a las células no tumorales frente a estímulos mortales. Es más, la exposición de una célula a una determinada dosis de un cannabinoide durante un periodo de tiempo corto puede ejercer un efecto concreto, mientras que a tiempos más largos las células pasan a desensibilizarse o hacerse tolerantes al cannabinoide y dicho efecto puede por tanto desaparecer. Existen también indicios de que, en función de la dosis del cannabinoide, los receptores cannabinoides pueden interaccionar de manera diferente con otros receptores localizados en la membrana plasmática de las células, lo cual puede, a su vez, inducir respuestas distintas por parte de dicha célula. En otras palabras, el "Yo soy yo y mis circunstancias" de Ortega y Gasset parece ser aplicable no sólo a cada uno de nosotros como individuos, sino también a cada una de las células que nos conforman.

En resumen, podemos concluir que existen datos procedentes de diversos estudios científicos que apoyan que los cannabinoides, a través de sus receptores, pueden controlar el "destino celular" en etapas prenatales, postnatales y adultas del desarrollo de un animal. La evidencia más robusta procede concretamente de investigaciones realizadas con células del sistema nervioso, especialmente las neuronas y sus distintas células progenitoras y vecinas. Muchas de estas acciones de los cannabinoides son altamente dependientes del contexto celular. Por último, cabe destacar que, como ocurre en tantos otros aspectos de la investigación sobre cannabinoides y fisiopatología, la inmensa mayoría de los hallazgos aquí resumidos acerca de cómo los cannabinoides afectan al "destino celular" proceden de experimentos realizados en ratones y otros pequeños animales de laboratorio, por lo cual su posible traslación al organismo humano resulta todavía una incógnita.