Efectos de los cannabinoides en el neurodesarrollo

Por Ismael Galve-Roperh

Ismael Galve-Roperh, Bioquímico y biólogo molecular con más de 20 años de experiencia de investigación en cannabinoides. Ha realizado importantes contribuciones como el descubrimiento del papel antitumoral de la señalización cannabinoide, sus efectos neuroprotectores en enfermedades neurodegenerativas o el impacto en el neurodesarrollo de estos compuestos.

El consumo de compuestos cannabinoides (moléculas derivadas de la planta del Cannabis sativa) ejerce una gran diversidad de efectos en el organismo actuando tanto a través del sistema nervioso, como también en muchos otros tejidos y órganos. De las más de 100 moléculas de tipo cannabinoide de la planta, algunas de ellas actúan imitando moléculas endógenas, moléculas propias o endo-cannabinoides.

Estos endo-cannabinoides actúan como mensajeros de un sistema de señalización celular que conocemos como el sistema endocannabinoide (SEC; (Lu and MacKie 2016)). Entre los principales endo-cannabinoides se encuentra el 2AG (2-araquidonoilglicerol). El 2AG es un lípido cuya síntesis en el sistema nervioso se produce en respuesta a la activación neuronal. El 2AG regula la comunicación neuronal, disminuyendo la liberación de neurotransmisores en diferentes tipos de sinapsis a través de un receptor específico, el receptor CB1 de cannabinoides. El papel neuromodulador de los receptores CB1 y en general del SEC, constituye la principal función fisiológica conocida de este sistema de señalización. Alterar la señalización cannabinoide influye en la comunicación neuronal y por tanto modula la aparición de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Además de regular la comunicación neuronal los receptores de cannabinoides CB1, pero también los receptores de tipo CB2, regulan vías de señalización intracelular que influyen en procesos celulares esenciales como son la proliferación, diferenciación, supervivencia o muerte celular (Maccarrone et al. 2014). En el SN estas acciones del SEC durante el neurodesarrollo se pueden reflejar en cambios en la generación de neuronas, su diferenciación y maduración, o su integración en los circuitos neuronales. Por ello cambios en la expresión o actividad del SEC -debidos a razones genéticas o por exposición a moléculas que interactúan con el- afectan de manera significativa procesos clave del neurodesarrollo que incidirán posteriormente en la funcionalidad del sistema nervioso cuando se alcanza la edad adulta.

Cannabis y Sistema endocannabinoide en el neurodesarrollo

La exposición a fito-cannabinoides del cerebro inmaduro influye de manera notable en la funcionalidad neuronal y de forma significativamente diferente al cerebro adulto por diversas razones. El efecto del Cannabis en el cerebro adulto ocurre principalmente modificando la actividad neuronal y estos cambios son reversibles, al menos en gran parte, tras el cese del consumo. En etapas embrionarias, los cambios en la actividad del SEC son susceptibles de influir en la cantidad de neuronas formadas, sus características y propiedades funcionales. En etapas postnatales, los cambios en la señalización cannabinoide pueden afectar a la maduración de los circuitos neuronales y la coordinación de la actividad neuronal. Durante la adolescencia se producen procesos de eliminación y/o consolidación de sinápsis y hasta la segunda década de edad continúan los procesos de mielinización. Así por ejemplo la exposición a cannabinoides tanto embrionaria como postnatal determina cambios en la conectividad neuronal entre diferentes regiones cerebrales y el SEC regula la supervivencia de las células responsables de la formación de la mielina (oligodendrocitos).

Es importante considerar que cuando se estudia las consecuencias de alterar la señalización cannabinoide en el neurodesarrollo se recurre normalmente al uso de moléculas aisladas. Principalmente se usan reguladores del receptor CB1, moléculas mucho más potentes que los endo-cannabinoides o los fito-cannabinoides con efecto en este receptor. El estudio del efecto de cada una de los fito-cannabinoides por separado indica el efecto aislado de cada molécula pero tiene limitaciones a la hora de extrapolar conclusiones al consumo de Cannabis. La presencia del cannabidiol (CBD) es un ejemplo paradigmático, dado que su co-administración con otros cannabinoides como el THC (y otros activadores del receptor CB1) atenúa tanto procesos moleculares como comportamentales inducidos por estos (Campos et al. 2017). EL THC ejerce efectos pro-psicóticos que se atenúan por el CBD, y el CBD por sí mismo ejerce efectos antipsicóticos en esquizofrenia. El CBD es capaz de atenuar síntomas positivos característicos de la enfermedad, pero también tiene efectos beneficiosos a nivel cognitivo. A continuación se describen de forma somera las principales evidencias derivadas de la investigación reciente que revelan el papel regulador del neurodesarrollo por los cannabinoides.

Señalización cannabinoide durante el desarrollo embrionario y postnatal

En el periodo embrionario se producen rápidamente una gran cantidad de procesos de generación, muerte, diferenciación y conectividad neuronal. Estos procesos están regulados por sistemas de señalización extracelular, como es el caso del SEC. El SEC regular factores intrínsecos de la célula que determinan si esta se divide o no, en que tipo neuronal se diferencia o muere. Mediante estudios de laboratorio en animales de experimentación (por ej. en ratones) se han investigado las consecuencias de la sobre-activación o la falta de señalización cannabinoide en el neurodesarrollo. La deleción genética (ausencia) del receptor CB1 de cannabinoides o de la enzima responsable de la producción del 2AG provoca cambios en la proliferación de las células madre del SN. Del mismo modo la regulación farmacológica mediante cannabinoides que activan (agonistas) los receptores, o moléculas que aumentan los endocannabinoides (inhibidores de la degradación) aumentan la proliferación de las células madre (Galve-Roperh et al. 2013). Si los cambios en la generación neuronal inducidos por estos cambios genéticos o farmacológicos permanecen posteriormente en la edad adulta o se compensan y se pierden es algo que aún se desconoce.

Por otro lado, los receptores CB1 de cannabinoides influyen en la diferenciación neuronal y su conectividad. De nuevo, mediante estudios de eliminación genética de distintos genes del SEC (receptores, enzimas de síntesis o degradación) o de regulación farmacológica con cannabinoides exógenos, se producen cambios en la diferenciación y conectividad neuronal. Los receptores CB1 regulan la expresión de genes responsables de la diferenciación neuronal por ejemplo regulando la formación de poblaciones de neuronas excitadoras específicas de la corteza cerebral. El equilibrio entre la síntesis y degradación del endocannabinoide 2AG y los receptores CB1 regulan el crecimiento, o el colapso, del cono de crecimiento del axón por el que las neuronas avanzan para establecer sus conexiones. La formación de otros tipos esenciales de poblaciones neuronales también está regulada por el SEC. La señalización cannabinoide regula el desarrollo de algunos tipos de interneuronas, neuronas inhibidoras que controlan la actividad de otras y son esenciales en la coordinación de la actividad y el establecimiento de ritmos neuronales. Cambios en la actividad de las neuronas inhibidoras o excitadoras contribuyen al desbalance de la actividad neuronal que provoca convulsiones y epilepsia como también a algunos de los síntomas de enfermedades neuropsiquiátricas.

En la adolescencia continua el proceso de maduración del SN. Es un periodo activo de remodelación de sinapsis y circuitos controlado por la actividad neuronal, el programa genético y la influencia ambiental. A lo largo del desarrollo existen ventanas temporales, en los que los procesos celulares y fisiológicos que están teniendo lugar son más susceptibles a la influencia ambiental (periodos críticos). Posteriormente una vez cerrados estos periodos críticos los procesos son más resistentes a cambios adaptativos. La administración de compuestos cannabinoides en estado embrionario y postnatal influye en la maduración neuroquímica y la consolidación de los circuitos neuronales. Estas adaptaciones inducen cambios en el balance excitador e inhibidor y por tanto influyen favoreciendo o reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal y la aparición de convulsiones. La exposición a THC produce, entre otros, cambios en la corteza prefrontal del sistema glutamatérgico y GABAergico, alteraciones en el sistema dopaminérgico que influyen en funciones cognitivas, funciones motoras, aspectos emocionales y síntomas psicóticos.

Implicaciones en salud

Considerando el papel regulador del neurodesarrollo del SEC discutido anteriormente, es importante considerar las etapas en las que aún tienen lugar procesos activos del neurodesarrollo, como periodos especialmente sensibles a las consecuencias derivadas de alterar el funcionamiento fisiológico de este sistema de señalización. Por el momento no se conocen enfermedades neurológicas o psiquiátricas inequívocamente asociadas a mutaciones o polimorfismos genéticos del SEC. En cualquier modo existe una asociación genética que demuestra la influencia de la señalización cannabinoide en la incidencia en esquizofrenia y riesgo de brotes psicóticos. Existen numerosas indicaciones de que el THC y otros cannabinoides pueden contribuir a la aparición de brotes psicóticos o actuar como factor desencadenante de esquizofrenia en personas con predisposición genética ("second hit")(Volkow et al. 2014). Los resultados derivados de estudios longitudinales de uso de THC ponen de relieve un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad con el uso temprano y en dosis elevadas. Por estas razones el consumo de Cannabis en la adolescencia y personas más susceptibles de riesgo debe ser desaconsejado y se deben articular políticas educativas y objetivas de prevención del consumo abusivo y temprano.

Por otro lado, determinadas acciones de los cannabinoides en el SN han demostrado un potencial clínico para el tratamiento de determinados síntomas de enfermedades del neurodesarrollo. El cannabidiol (CBD) ha demostrado ser eficaz reduciendo las convulsiones en enfermos de epilepsia refractaria infantil como es el caso de las enfermedades de Dravet, Gaston-Leroux, displasia cortical, esclerosis tuberosa y epilepsia febril habiéndose aprobado el uso del Epidiolex (GW Pharma) para algunas de estas enfermedades. En cualquier caso, son necesarios nuevos estudios preclínicos y clínicos rigurosos que determinen la posible eficacia de nuevas formulaciones de cannabinoides (con distinto perfil de acción farmacológica y composición) en el tratamiento de las convulsiones y epilepsia. Por otra parte, y a falta de estudios clínicos específicos, el uso de pequeñas dosis de cannabinoides que actúan a través del receptor CB1 como el THC podría permitir combinar un efecto anti-convulsionante, con el de mejorar aspectos de interacción social y emocionales en enfermos de epilepsia refractaria o de trastorno del espectro autista.

Conclusiones

i) Los cannabinoides, tanto moléculas endógenas como derivados de la planta del Cannabis, tienen la capacidad de influir en el desarrollo del sistema nervioso.

ii) Las consecuencias de la exposición a cannabinoides durante etapas activas del neurodesarrollo o durante la maduración del sistema nervioso son diferentes en intensidad y características de las del consumo en personas adultas.

iii) La exposición a THC durante el desarrollo embrionario tiene efectos en la formación y diferenciación neuronal que condicionan posteriormente el funcionamiento del cerebro adulto.

iv) El consumo de THC en la adolescencia induce procesos de plasticidad neuronal, cambios adaptativos en la actividad, comunicación y coordinación neuronal.

v) Los cannabinoides capaces de regular receptores CB1 inducen cambios duales en la hiperexcitabilidad neuronal (reduciéndola o aumentándola) y también influyen en aspectos comportamentales.

vi) Alterar la señalización cannabinoide por su capacidad de regular el desarrollo neuronal pueden inducir alteraciones neurológicas y psiquiátricas. De modo complementario los cannabinoides pueden modular algunas de las alteraciones funcionales que se producen en enfermedades del neurodesarrollo.

Referencias bibliográficas

Campos AC, Fogaça MV, Scarante FF, Joca SRL, Sales AJ, Gomes FV, Sonego AB, Rodrigues NS, Galve-Roperh I, Guimarães FS. 2017. Plastic and neuroprotective mechanisms involved in the therapeutic effects of cannabidiol in psychiatric disorders. Front Pharmacol. 8.

Galve-Roperh I, Chiurchiù V, Díaz-Alonso J, Bari M, Guzmán M, Maccarrone M. 2013. Cannabinoid receptor signaling in progenitor/stem cell proliferation and differentiation. Prog Lipid Res. 52:633–650.

Lu HC, MacKie K. 2016. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 79:516–525.

Maccarrone M, Guzmán M, Mackie K, Doherty P, Harkany T. 2014. Programming of neural cells by (endo)cannabinoids: from physiological rules to emerging therapies. Nat Rev Neurosci. 15:786–801.

Volkow ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SRB. 2014. Adverse Health Effects of Marijuana Use. N Engl J Med. 370:2219–2227.