Por Andres Ozaita
Andrés Ozaita es profesor agregado del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Su investigación se centra en los procesos celulares y moleculares involucrados en la función cognitiva, con especial atención al papel del sistema endocannabinoide y su función moduladora de los procesos cognitivos en la salud y en situaciones de discapacidad intelectual.
Su investigación ha dado lugar a medio centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a una patente internacional licenciada sobre las aplicaciones terapéuticas del sistema endocannabinoide en la discapacidad intelectual.
El cannabis altera diferentes funciones cognitivas como la memoria, la percepción, la atención, la comprensión, el lenguaje, la orientación o la función ejecutiva. Dichas alteraciones se han descrito tanto en situaciones de consumo, ya sea por motivos recreativos o medicinales, como en situaciones experimentales, bien en estudios en humanos o en animales de experimentación. Estas alteraciones pueden ser agudas, derivadas de la intoxicación, o sostenidas en el tiempo debidas a un consumo prolongado.
A la hora de valorar los efectos del cannabis, se debe considerar que los preparados de la planta Cannabis sativa contienen alrededor de una centena de tipos de fitocannabinoides, cada uno de ellos en proporciones diversas. Entre ellos, el delta9-tetrahidrocannabinol (también conocido como THC) es el principal fitocannabinoide con efectos psicoactivos, y el foco de atención a la hora de estudiar las alteraciones cognitivas relacionadas con el consumo de derivados de la planta. Estudios genéticos, farmacológicos y de flexibilidad de la transmisión nerviosa, o plasticidad sináptica, en tejido cerebral de modelos animales, han demostrado que las alteraciones cognitivas que produce el THC son mediadas por el principal receptor cannabinoide en el organismo, el receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1), una proteína cuya expresión es elevada en regiones del cerebro cruciales en los procesos de memoria y aprendizaje, como por ejemplo el hipocampo o la corteza cerebral. El receptor cannabinoide CB1 es parte del sistema cannabinoide endógeno, o sistema endocannabinoide, cuya distribución por el organismo tiene una especial relevancia en el sistema nervioso central.
En humanos, los efectos negativos del cannabis sobre los procesos de memoria se han descrito en múltiples estudios. Aun así, se debe tener en cuenta que en los estudios controlados con humanos consumidores, es realmente difícil ponderar el grado de afección de los cannabinoides sobre la función cognitiva ya que deben tenerse en cuenta varios factores tales como la diversidad de capacidades cognitivas de los sujetos, la variedad de consumos, la variedad y origen de las sustancias consumidas así como la proporción que presentan estas sustancias de los principales componentes activos, o su combinación en el consumo con otras sustancias como tabaco o alcohol. En todas estas categorías nos encontraremos con una amplia casuística que dificulta la obtención de conclusiones claras.
Otro factor que puede influenciar en los efectos del cannabis sobre la función cognitiva es la edad de inicio del consumo. Es importante tener en cuenta que hasta los 21-25 años el cerebro humano está sometido a procesos de maduración de diversas conexiones cerebrales. Dichos procesos de maduración son altamente susceptibles a los estímulos ambientales, y el sistema endocannabinoide, allí donde actúan los fitocannabinoides, está involucrado en el correcto desarrollo del cerebro. De esta forma, el consumo de cannabis en edades en las que el cerebro aún está madurando puede repercutir negativamente en su desarrollo y, en consecuencia, sobre las funciones cognitivas. El consumo de cannabis durante la edad escolar correlaciona con diversos indicadores, entre ellos el mayor riesgo a padecer adicción o dependencia al cannabis, un mayor riesgo de padecer una enfermedad mental, peor rendimiento escolar y déficits a nivel del desarrollo cognitivo. Este dato es muy relevante ya que según el informe del Observatorio español de drogas y toxicomanías, el cannabis es la droga ilegal más consumida por jóvenes de entre 14 y 18 años, y la edad media de inicio de consumo se sitúa antes de los 15 años.
En lo referente a las observaciones experimentales, donde las capacidades cognitivas y los niveles de estudios de los grupos de sujetos se pueden contrabalancear, y donde la administración de dosis bien definidas se hace de forma estandarizada y con un exhaustivo control temporal, las conclusiones de las alteraciones cognitivas por los derivados del cannabis no dejan lugar a dudas. La administración aguda del compuesto psicoactivo del cannabis, el THC, produce efectos adversos sobre el aprendizaje y la memoria. Existen diferentes estudios que muestran cómo el consumo crónico de cannabis afecta a los procesos cognitivos, principalmente el aprendizaje verbal y la memoria estudiados mediante tareas de aprendizaje de listas de palabras. Estos déficits se han observado tanto en población adolescente como adulta y se ha hallado una correlación entre el grado de rendimiento en las pruebas y la frecuencia, la cantidad, la duración y el año de inicio de consumo de cannabis. En este sentido, se encontraron peores resultados en aquellos sujetos que llevaban más años consumiendo o en aquellos que consumían las preparaciones con cantidades más elevadas de THC. Otro tipo de memoria que puede verse afectada por el consumo de cannabis es la memoria de trabajo, un tipo de memoria transitoria que permite la manipulación temporal de información para la realización de tareas cognitivas complejas. Dado que la memoria de trabajo es un término amplio que engloba un número diverso de tareas (verbal, numérica, espacial, entre otras), hay estudios con evidencias en diferentes direcciones. Aun así, parece que este tipo de memoria se vería más afectado en consumidores adolescentes que en consumidores adultos.
También se ha evaluado experimentalmente si los efectos del cannabis sobre las tareas cognitivas son acumulables o, por el contrario, si la exposición prolongada produce algún grado de tolerancia en los déficits cognitivos, como ocurre en el caso de otros efectos farmacológicos del cannabis como la analgesia o la hipotermia. En este contexto de exposición repetida, el empleo de técnicas de imagen por resonancia magnética funcional permitió observar que aunque el consumidor asiduo de cannabis pudiese mostrar ciertas capacidades cognitivas preservadas en comparación con los controles sanos, la generación de la respuesta a la tarea cognitiva concreta requería la movilización de un mayor número de recursos cerebrales que los controles no consumidores de cannabis. Por tanto, en pruebas cognitivas en las que el rendimiento entre sujetos consumidores y no consumidores de cannabis no presenta diferencias significativas, los individuos consumidores de cannabis necesitan una mayor y más amplia activación cerebral, comparados con sujetos no consumidores, durante la ejecución de una tarea sencilla pocas horas después del consumo de la droga.
Estos datos apuntan a la relevancia del sistema endocannabinoide como sustrato neurobiológico implicado de forma destacada en el aprendizaje y la memoria. Los estudios en modelos animales desvelan un papel curioso de los receptores cannabinoides. Cuando estos receptores, principalmente aquellos más expresados en el sistema nervioso central (receptores CB1) se eliminan del organismo, los animales sin receptores CB1 tienen problemas para olvidar. Esta curiosa observación va en la línea de que nuestro cerebro está diseñado para guardar aquella información que pueda ser relevante para el organismo, mientras que no consolida recuerdos que con el tiempo puedan ser innecesarios. En este sentido, el aumento de los propios endocannabinoides, lípidos de nuestro propio organismo que interactúan con los receptores cannabinoides para activarlos, también es capaz de modular los procesos de memoria. Así, compuestos inhibidores de las enzimas que degradan los propios endocannabinoides, provocan que estos endocannabinoides se acumulen. En modelos animales se ha observado que dicha acumulación a nivel cerebral interfiere en la consolidación de memorias produciendo un efecto similar al observado por la acción del THC.
Más recientemente, y utilizando ratones como modelo animal, se ha descrito una serie de fenómenos paradójicos en relación con los efectos cognitivos de los compuestos cannabinoides que ha abierto un nuevo nicho de investigación y de eventuales posibles aplicaciones médicas. Por un lado se ha observado que en ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer, compuestos con propiedades similares al THC reducen la inflamación cerebral y producen mejoras cognitivas. Por otro lado, se ha observado que en animales longevos sanos la administración repetida de THC a dosis intermedias produce mejoras cognitivas mediadas por los receptores cannabinoides CB1. Esa misma pauta de administración del THC, en cambio, fue muy negativa a nivel cognitivo en animales adultos jóvenes, lo que demostró que la edad de los individuos es un parámetro muy relevante a la hora de entender el efecto del cannabis sobre el cerebro.
De estas últimas evidencias, en contraste con el resto de estudios presentados, se deduce que queda mucho por comprender sobre la forma de aprovechar el sistema endocannabinoide como diana terapéutica, y de los beneficios y perjuicios cognitivos del consumo de los derivados del cannabis ante situaciones patológicas, así como en las diferentes etapas de la vida. Estos beneficios y riesgos deberán ser sopesados en aquellos casos en los que se trate de usar los derivados del cannabis como terapia. El hecho de que en diversos países se comience a considerar, o se hayan dado pasos en la legalización de los derivados del cannabis, genera un impulso en el que los avances experimentales deben guiar el uso y aprovechamiento de este recurso natural.
Referencias de interés:
Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer's disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014 Mar 5;5:37.
Blakemore SJ. Teenage kicks: cannabis and the adolescent brain. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):888-9.
Broyd SJ, van Hell HH, Beale C, Yücel M, Solowij N. Acute and Chronic Effects of Cannabinoids on Human Cognition-A Systematic Review. Biol Psychiatry. 2016 Apr 1;79(7):557-67.
Busquets-Garcia A, Puighermanal E, Pastor A, de la Torre R, Maldonado R, Ozaita A. Differential role of anandamide and 2-arachidonoylglycerol in memory and anxiety-like responses. Biol Psychiatry. 2011 Sep 1;70(5):479-86.
Elsohly MA, Slade D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci. 2005 Dec 22;78(5):539-48.
Grant CN, Bélanger RE. Cannabis and Canada's children and youth. Paediatr Child Health. 2017 May;22(2):98-102.
Kanayama G, Rogowska J, Pope HG, Gruber SA, Yurgelun-Todd DA. Spatial working memory in heavy cannabis users: a functional magnetic resonance imaging study. Psychopharmacology (Berl). 2004 Nov;176(3-4):239-47.
Kendall DA, Yudowski GA. Cannabinoid Receptors in the Central Nervous System: Their Signaling and Roles in Disease. Front Cell Neurosci. 2017 Jan 4;10:294.
Levine A, Clemenza K, Rynn M, Lieberman J. Evidence for the Risks and Consequences of Adolescent Cannabis Exposure. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017 Mar;56(3):214-225.
Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.
Observatorio español de drogas y toxicomanía. Informe 2016: Alcohol, tabaco y drogas ilegales en España. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas.
Solimini R, Rotolo MC, Pichini S, Pacifici R. Neurological Disorders in Medical Use of Cannabis: An Update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(5):527-533.
Zanettini C, Panlilio LV, Alicki M, Goldberg SR, Haller J, Yasar S. Effects of endocannabinoid system modulation on cognitive and emotional behavior. Front Behav Neurosci. 2011 Sep 13;5:57.
