(Endo)cannabinoides y ritmo circadiano, afectación del sueño

Por Erhan Yarar

El Dr. Erhan Yarar es doctor en medicina traslacional con 20 años de experiencia en el ámbito de la oncología pediátrica y de adultos, la endocrinología y, más recientemente, la psiquiatría. Se graduó en la Universidad de Hacettepe/Turquía y ha recibido varios certificados de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard/Estados Unidos. Ha realizado varias colaboraciones médicas en el tratamiento de pacientes en diversas partes del mundo, como Estados Unidos, Japón, Israel, Alemania, Turquía y Chipre. Aplica la medicina alternativa y complementaria junto con la medicina convencional. Es miembro emérito de la International Cannabis Research Society y de la ICANNA. Tiene experiencia en la aplicación de cannabinoides como CBD, THC, CBG y un amplio conjunto de terpenos a sus pacientes. Ha escrito muchos artículos, entre ellos también sobre la depresión, la diabetes y otras condiciones médicas en relación con el sistema endocannabinoide y el potencial de los cannabinoides en los protocolos de tratamiento médico.

Por Tanja Bagar

La Dra. Tanja Bagar es microbióloga con un doctorado en Biomedicina. Ha adquirido una amplia experiencia en investigación en biotecnología, biología molecular y señalización celular en laboratorios en Eslovenia, Alemania y Reino Unido. Su enfoque se ha centrado principalmente en el sistema endocannabinoide y las sustancias activas de cannabis/cáñamo. Su trabajo condujo a la formación del Instituto Internacional de Cannabinoides (ICANNA), donde es CEO y presidenta del Consejo de Expertos. También es directora adjunta y responsable de I+D en una empresa ambiental. También está activa en el ámbito académico. Es profesora de microbiología y decana del programa de maestría de Ecoremediaciones de la Facultad Alma Mater Europaea.

Todos los seres vivos tienen patrones cíclicos diarios, conocidos como 'ritmos circadianos'. El nombre proviene de la palabra latina 'circa', que significa 'alrededor'. Todos los seres que viven en la tierra están bajo la influencia de los ciclos día/noche y de la rotación de la tierra alrededor del sol. Todos sentimos estos cambios externos regulares y sincronizamos nuestras actividades físicas, como el comportamiento, la ingesta de alimentos, el metabolismo energético, el descanso, el movimiento regenerativo y la función inmune, incrementando por tanto nuestras posibilidades de supervivencia.

Desde las primeras formas de vida en adelante, podemos ver 'relojes' intrínsecos ubicuos, mantenidos a lo largo del proceso evolutivo, que coordinan los cambios fisiológicos y bioquímicos rítmicos en respuesta a la luz/oscuridad, ya que representa el estímulo más dominante y potente en los mamíferos. Las señales ambientales, denominadas 'zeitgebers', determinan la etapa del ciclo, en relación con el tiempo externo, en un proceso conocido como 'arrastre'. La respuesta del reloj circadiano a los zeitgebers depende tanto de la fuerza del estímulo como de la fase circadiana durante la cual se aplica. En consecuencia, los zeitgebers pueden avanzar o retrasar el reloj circadiano, asegurando así su sincronía con el día solar.


Foto: Instituto Icanna

La rítmica circadiana es creada endógenamente por relojes moleculares codificados genéticamente o 'genes reloj', cuya actividad y productos generan cambios cíclicos en nuestra fisiología con una periodicidad de aproximadamente un día. El reloj circadiano está genéticamente controlado, y las mutaciones en los genes del reloj pueden cambiar el comportamiento rítmico en los seres humanos, así como en insectos, plantas, hongos y bacterias. En esencia, el reloj circadiano es un sistema de cronometraje autónomo e intrínseco, y constituye una sucesión autorreguladora de expresión, acumulación y degradación de los productos del gen reloj. Esto a su vez crea oscilaciones en bioquímica, fisiología y comportamientos. En los animales, el reloj molecular controla la expresión de genes en todo el cuerpo, controlando así temporalmente la actividad y la función de diferentes células y órganos. La fisiología circadiana normal es creada por una red jerárquica de relojes centrales y periféricos.


Fuente: Patke A, Young MW, Axelrod S. Mecanismos
moleculares  e importancia fisiológica de ritmos
circadianos. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84.
doi: 10.1038/s41580-019-0179-2.
Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.

Los marcapasos circadianos centrales se encuentran en los núcleos supraquiasmáticos (SCN). Esta es una región muy pequeña del cerebro ubicada en el hipotálamo, situada directamente sobre el quiasma óptico. Recibe información horaria a partir de la luz detectada a través de células intrínsecamente fotosensibles (ipRGCs). Los relojes moleculares se han revelado no solo en el SCN, sino también en prácticamente todos los tejidos y células del cuerpo. Estos se llaman "relojes periféricos", y se ha demostrado que existen en el hígado, pulmón, riñón, corazón, músculos esqueléticos, tejido adiposo y muchos otros tejidos. Una excepción son las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas, que parecen no exhibir un ciclo de reloj molecular funcional. Hay una plétora de evidencias de que el reloj central y los relojes periféricos son esenciales para la función de los órganos y el cuerpo en su conjunto.

La información sobre la hora interna del día se envía al resto del cuerpo a través de las hormonas, el sistema nervioso simpático (SNS), el sistema nervioso parasimpático (PNS), la temperatura corporal central y el sistema endocannabinoide. Se ha demostrado que la resonancia del tiempo interno y ambiental promueve la longevidad, mientras que tener un ciclo intrínseco que no coincide con los ciclos claro-oscuros reduce la supervivencia.

Una desalineación de la periodicidad interna con el ritmo ambiental es perjudicial para la salud y la aptitud en todas las especies, mientras que los estudios demuestran que un reloj no coincidente es peor que ningún reloj.

La interacción entre el sistema endocannabinoide y el ritmo circadiano

Los órganos y tejidos en todo el cuerpo que poseen relojes circadianos centrales y periféricos también tienen un sistema endocannabinoide funcional; expresan receptores cannabinoides y/o producen endocannabinoides. La expresión del receptor cannabinoide 1 (CB1) ya se ha demostrado en el hipotálamo, incluido el SCN, a la vez que se ha demostrado también la presencia de otros componentes del sistema endocannabinoide en otros sistemas, órganos y tejidos del cuerpo. Los endocannabinoides son moléculas lipofílicas que actúan como moléculas de señal retrógrada, producidas por la célula postsináptica. Después de entrar en la hendidura sináptica, se activan los receptores cannabinoides en la célula presináptica para regular la excitabilidad neuronal. Recientes pruebas sugieren claramente que los astrocitos juegan un papel importante en esta señalización retrógrada como medio para afinar las respuestas a los cannabinoides. En el SCN, el marcapasos circadiano central, los astrocitos no solo sintonizan las respuestas retrógradas sino que también tienen un papel activo en la incorporación de la información horaria a la red SCN.

La señalización cannabinoide endógena se reconoce como un sistema de señalización ubicuo que coordina la comunicación intercelular en organismos multicelulares. Se ha demostrado que el ECS y su manipulación por los cannabinoides exógenos afecta a los ciclos de sueño / vigilia, la regulación de la temperatura, el consumo de alimentos y el almacenamiento de grasa, la regulación del sistema nervioso central (SNC) de las funciones autonómicas y endocrinas, el comportamiento impulsado por la recompensa, la función gastrointestinal, el estado de ánimo y la percepción sensorial. Todos estos procesos tienen un ritmo circadiano cíclico. El ECS tiene un papel modulador y sirve como medio para mantener el ambiente intracelular homeostático; en cierto modo, funciona como un guardián de nuestro equilibrio interior.

ECS está entrelazado con el ritmo circadiano en varios aspectos, algunos apuntando a la regulación 'aguas abajo' y otros a 'aguas arriba'. La cantidad de endocannabinoides, sus enzimas degradativas y sintéticas, y sus receptores muestran cambios diurnos específicos del tejido, lo que indica que el ECS es 'aguas abajo' de los reguladores circadianos. Por otro lado, los cannabinoides exógenos y endógenos afectan a muchos procesos fisiológicos importantes que exhiben un ritmo circadiano: sueño-vigilia, temperatura corporal, secreciones endocrinas de HPA, ingesta de alimentos, aprendizaje y memoria, y actividad locomotriz. Estos resultados indican que ECS es 'aguas arriba' de procesos circadianos. Resultdos de estudios recientes sugieren que el ECS sirve como vínculo entre los reguladores circadianos (relojes intrínsecos) del núcleo supraquiasmático y las siguientes respuestas fisiológicas.

Curiosamente, el propio ECS muestra un comportamiento rítmico. Los patrones cíclicos específicos se han divulgado en tres componentes principales del ECS, a saber, el contenido del tejido endocannabinoide, la expresión del receptor CB1, y en las enzimas que controlan la síntesis y la degradación de los endocannabinoides, revelando una correlación cercana con el ciclo circadiano. Las oscilaciones rítmicas diurnas han sido bien documentadas para la anandamida, presentando los seres humanos sanos una concentración plasmática tres veces mayor al levantarse que justo antes de dormir, una dinámica que de desajusta con la privación del sueño. La anandamida se encuentra generalmente en bajas concentraciones en el hipocampo durante el sueño y más altas en la fase activa. Curiosamente, el contenido de 2-AG del hipocampo fue mayor durante la fase inactiva y menor en la fase activa, revelándose también una dinámica similar para el receptor CB1. Cuando se activan los receptores cannabinoides, las respuestas circadianas del cuerpo cambian; la activación de CB1 bloquea los cambios de fase inducidos por la luz del comportamiento circadiano y aumenta el disparo neuronal dentro del SCN al disminuir la liberación de GABA presináptica.

Afectación del sueño

Hay una conexión interesante de los dos sistemas en la glándula pineal, una región del cerebro que sintetiza y libera melatonina, hormona derivada de la serotonina que modula los patrones del sueño en los ciclos circadianos y estacionales. Esta glándula recibe señales multisinápticas del núcleo supraquiasmático – el reloj circadiano central – y expresa todos los componentes de ECS. Los receptores CB1 están presentes tanto en los pinealocitos como en los terminales de aferentes simpáticos a la glándula, mientras que las enzimas para la síntesis y degradación de los endocannabinoides del ECS se expresan en la glándula pineal. Se sabe que los cannabinoides influyen en la producción de melatonina, ya que el tetrahidrocannabinol (THC) y otros cannabinoides derivados de las plantas reducen la síntesis de melatonina en la glándula pineal a través de un mecanismo no dependiente del receptor CB1.

Hay amplias pruebas que revelan que la ECS afecta a la organización del sueño. Afecta al control del ciclo sueño/vigilia. Los datos disponibles indican que el ECS mantiene y/o promueve el estado del sueño. La anandamida causa una disminución durante la vigilia y un aumento durante la fase de sueño de onda lenta (SWS) y el sueño de movimiento ocular rápido (REMS). Los estudios también revelan que la administración aguda de THC causa una disminución durante la fase REMS y aumenta durante la fase de sueño de onda lenta. Por el contrario, se ha detectado que la administración crónica disminuye la fase SWS con efectos inconsistentes en la fase REMS. Otras pruebas sostienen que el papel del ECS en la regulación del sueño proviene de estudios que demuestran que la densidad del receptor CB1 aumenta significativamente durante la fase rebote después de la privación del sueño. Esto indica que la creciente fase ECS a nivel de receptor puede verse implicada en la recuperación homeostática tras la privación del sueño.

En la línea de esta reciente investigación, los datos sugieren que los cannabinoides podrían ser muy útiles para los trastornos del sueño. El tetrahidrocannabinol (THC) puede disminuir la latencia del sueño, pero podría afectar a la calidad del sueño a largo plazo si se usa de forma crónica. El cannabidiol (CBD) puede tener un potencial terapéutico para el tratamiento del insomnio, especialmente para el trastorno del comportamiento del sueño en fase REM y la somnolencia diurna excesiva. Los cannabinoides sintéticos, como la nabilona y el dronabinol, han demostrado ser beneficiosos en la apnea obstructiva del sueño debido a sus efectos moduladores sobre las apneas mediadas por serotonina. También se ha demostrado que la nabilona reduce las pesadillas asociadas al trastorno de estrés postraumático (TEPT) y mejora el sueño entre los pacientes con dolor crónico.

Conclusiones

Muchos procesos fisiológicos son regulados por ritmos circadianos, y cada vez más datos demuestran que la desregulación de los ritmos circadianos, o una discordancia entre la rítmica circadiana como ocurre en la sociedad humana moderna, contribuye a las enfermedades humanas. El ECS parece ser un vínculo fundamental entre los relojes circadianos y las siguientes respuestas, mostrando una relación bidireccional entre la señalización de ECS y los procesos circadianos. Los cannabinoides, tanto derivados de plantas como sintéticos, muestran un inmenso potencial para regular los desequilibrios en la rítmica circadiana y el sueño. Con su función básica de equilibrio, los cannabinoides modulan la actividad del SCN y el marcapasos circadiano central, así como otros relojes circadianos en todo el cuerpo, contribuyendo a la salud general y al bienestar.

Existe una interacción especialmente interesante entre el ECS, la rítmica circadiana y el sueño. Dado que el insomnio y otros trastornos del sueño se están convirtiendo en una condición altamente prevalente asociada a un aumento de los riesgos para la salud, el potencial de los cannabinoides para ayudar a dormir es de gran importancia. El insomnio es el trastorno del sueño más común, reportado en ∼30 % de los adultos, mientras que el insomnio crónico lo es en aproximadamente el 10 %. La prevalencia de apnea obstructiva del sueño también es alta, con estimaciones de 9-21 % en mujeres y 24-31 % en hombres. La evidencia sugiere que los cannabinoides utilizados en el momento adecuado, y en la concentración y composición adecuadas, pueden ser de gran beneficio para inducir el sueño y corregir la arquitectura del sueño, posiblemente debido a sus efectos moduladores en los relojes circadianos, contribuyendo así significativamente a la salud, el bienestar y la productividad del individuo y, teniendo en cuenta lo frecuentes que son, también a la sociedad.

Referencias

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Patke A, Young MW, Axelrod S. Mecanismos moleculares e importancia fisiológica de ritmos circadianos. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84. doi: 10.1038/s41580-019-0179-2. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.

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