Door Manuel Guzmán
Manuel Guzmán is hoogleraar biochemie en moleculaire biologie aan de Complutense Universiteit van Madrid, lid van de Spaanse Koninklijke Academie voor Farmacie en lid van de Raad van Bestuur van de Internationale Associatie voor Cannabis als Medicijn (IACM). Zijn onderzoek richt zich op de studie van het werkingsmechanisme en de therapeutische eigenschappen van cannabinoïden, met name in het zenuwstelsel. Zijn werk heeft geleid tot meer dan honderd publicaties in internationale vakbladen, naast verschillende internationale octrooien voor de mogelijke therapeutische toepassingen van cannabinoïden in kankerbestrijdende of neuroprotectieve geneesmiddelen. Hij werkt regelmatig samen met instellingen die wetenschappelijke studies beoordelen en onderzoek financieren.
De cellen van elk levend organisme staan continu bloot aan allerlei prikkels waar ze op reageren en hun werking aanpassen. Maar slechts een heel klein aantal van de vele 'beslissingen' die onze cellen elke seconde nemen (dit zijn natuurlijk puur chemische processen die volledig onbewust plaatsvinden) zijn echt kritisch voor hun functioneren.
Zoals er vaak in de volksmond wordt gezegd: we worden geboren, we groeien, we vermenigvuldigen ons, we worden oud en we sterven. Iets soortgelijks gebeurt er ook met elk van onze individuele cellen: ze ontstaan uit een voorloper- of progenitorcel, groeien en specialiseren zich door hun noodzakelijke structurele en functionele componenten te synthetiseren, vervolgens delen ze zich om dochtercellen te vormen, worden oud en sterven. Al deze cruciale 'beslissingen' van een cel vormen wat we kennen als 'het lot van de cel'; deze term is een vertaling van de Engelse uitdrukking 'cell fate'. Maar wat weten we nu over de vraag of cannabinoïden, via hun specifieke receptoren, deze sleutelprocessen die het lot van de cel bepalen ook kunnen beïnvloeden?
Laten we bij het begin beginnen, dat wil zeggen bij de vroegste embryonale oorsprong van elk willekeurig dier. Onderzoeksgegevens, onder andere afkomstig uit de laboratoria van Sudhansu Dey (Cincinnati), Mauro Maccarrone (L'Achila) en Ekaitz Agirregoitia (Bilbao), tonen aan dat CB1- en CB2-cannabinoïdereceptoren tot expressie komen in de gameten (de eicellen en zaadcellen), de zygote (deze ontstaat na de bevruchting van de eicel door de zaadcel) en de morula (de meercellige structuur die wordt gevormd na de eerste delingen van de zygote). In deze cellen zouden cannabinoïdereceptoren bijvoorbeeld de functionaliteit van de geslachtscellen en de deling van de zygote reguleren. Het volgende zeer vroege embryonale stadium noemen we de blastula. Om een idee te krijgen, een embryo bereikt dit stadium wanneer het uit minstens 64 cellen bestaat (d.w.z. het resultaat van zes delingen van de zygote). Cannabinoïdereceptoren zijn aanwezig in de cellen die de twee essentiële delen van de blastula vormen: de binnenste celmassa, waaruit de foetus ontstaat, en de oppervlaktelaag, de trofoblast, waaruit de placenta ontstaat. Er zijn aanwijzingen dat cannabinoïdereceptoren de proliferatie en overleving van de blastula-cellen reguleren.
De cellen van de binnenste celmassa van de blastula genereren dan het volgende embryonale stadium, de gastrula, waaruit de drie essentiële cellijnen van het toekomstige organisme zullen ontstaan; namelijk het endoderm (vanuit de binnenste laag van de gastrula), het mesoderm (vanuit de middelste laag van de gastrula) en het ectoderm (vanuit de buitenste laag van de gastrula). Dit is het resultaat van het proces van celdifferentiatie, waarbij de niet-gespecialiseerde stamcellen van de morula specifieke structurele en functionele veranderingen ondergaan die hen in staat stellen om te rijpen en zich zo te specialiseren.
We weten dat het aantal cannabinoïdereceptoren aanzienlijk toeneemt tijdens de vorming van de gastrula en dat deze receptoren de proliferatie, differentiatie en overleving van minstens enkele van de cellen bepalen. Er zijn verder aanwijzingen dat cannabinoïdereceptoren betrokken zijn bij de vorming van endodermale cellen, zoals hepatocyten (levercellen); mesodermale cellen, zoals leukocyten (witte bloedcellen), adipocyten (vetcellen) en osteocyten (botcellen); en ectodermale cellen, zoals keratinocyten (huidcellen) en, bovenal, de neuronen en andere cellen van het zenuwstelsel.
Dit laatste is het bekendste geval waarvoor we ook het sterkste experimentele bewijs hebben. Dit is het resultaat van onderzoek verricht door laboratoria zoals die van Tibor Harkany (Stockholm), Pat Doherty (Londen) en Ismael Galve-Roperh (Madrid. Zo weten we dat cannabinoïdereceptoren, met name CB1, de proliferatieprocessen reguleren van cellen afkomstig uit een gespecialiseerd deelgebied van het ectoderm, het neuroectoderm, waaruit later de verschillende structuren van het zenuwweefsel ontstaan. De CB1-receptor vergemakkelijkt ook de differentiatie en specialisatie van deze zenuwprogenitorcellen die zich ontwikkelen tot de belangrijkste celtypen die de grondslag vormen van het toekomstige volwassen zenuwstelsel: de neuronen, astrocyten en oligodendrocyten. Tot slot speelt de CB1-receptor een rol bij de uiteindelijke rijping van neuronen door het reguleren van de verlenging van het axon (de belangrijkste 'vertakking' van neuronen) en de dendrieten (de 'kleine vertakkingen' van neuronen). Het beïnvloedt ook de totstandkoming van functionele verbindingen tussen neuronen (de synapsen). Dit is wat de neuronen uiteindelijk in staat zal stellen om te communiceren met hun aangrenzende cellen (zowel andere neuronen als astrocyten en oligodendrocyten) en zo het zeer complexe structurele en functionele raamwerk te vormen dat het gecoördineerd functioneren van een volwassen brein mogelijk maakt.
Er is inmiddels ook bekend dat bij sommige diersoorten, hoewel in zeer beperkte mate bij de mens, een klein aantal neurale stamcellen in de volwassen hersenen achterblijft, waardoor nieuwe neuronen kunnen worden aangemaakt om beschadigd zenuwweefsel te herstellen of de geheugencircuits te reorganiseren. Nu blijkt dat de CB1-receptoren ook de proliferatie, differentiatie en maturiteit in deze volwassen hersenstamcellen reguleren. Tot slot hebben onderzoeken in het laboratorium van Guillermo Vela co (Madrid) aangetoond dat de belangrijkste kankercellen afkomstig uit het volwassen zenuwstelsel, die zeer kwaadaardige tumoren kunnen veroorzaken die bekend staan als glioblastomen, de CB1- en CB2-receptoren tot expressie brengen die de proliferatie, differentiatie en overleving van deze cellen reguleren.
Het is interessant dat al deze effecten van cannabinoïden op het lot van onze cellen sterk afhankelijk zijn van de specifieke situatie of context. Bij lage doses kunnen cannabinoïden bijvoorbeeld de proliferatie en overleving van een cel bevorderen, terwijl ze bij hoge doses juist de proliferatie blokkeren en zelfs de celdood veroorzaken. Het is ook bekend dat cannabinoïden bij een bepaalde dosis tumorcellen kunnen doden, maar de niet-tumorcellen beschermen tegen deze dodelijke prikkels. Bovendien kan de blootstelling van een cel aan een bepaalde dosis cannabinoïden gedurende een korte periode een effect hebben, terwijl cellen na langere tijd ongevoelig of tolerant worden voor de cannabinoïden, waardoor het effect weer kan verdwijnen. Er zijn ook aanwijzingen dat, afhankelijk van de dosis cannabinoïden, de cannabinoïdereceptoren een verschillende interactie kunnen hebben met andere receptoren op het plasmamembraan van cellen, die op hun beurt weer verschillende reacties in de cel kunnen veroorzaken. Met andere woorden, het citaat van Ortega y Gasset 'ik ben wie ik ben en ik ben mijn omstandigheden' lijkt niet alleen op elk van ons als individu van toepassing te zijn, maar geldt ook voor elke cel waaruit we bestaan.
Ter afsluiting kunnen we concluderen dat gegevens uit verschillende wetenschappelijke onderzoeken aantonen dat cannabinoïden, via hun receptoren, het 'lot' van cellen in de prenatale, postnatale en volwassen ontwikkelingsstadia van een dier kunnen reguleren. Het krachtigste bewijs wordt geleverd door specifiek onderzoek naar de cellen van het zenuwstelsel, vooral neuronen en hun verschillende progenitor- en aangrenzende cellen. Veel van de acties van de cannabinoïden zijn sterk afhankelijk van de cellulaire context. Tot slot willen we benadrukken dat, net als bij zoveel andere aspecten van onderzoeken naar cannabinoïden en pathofysiologie, de overgrote meerderheid van de hier samengevatte wetenschappelijke bevindingen over hoe cannabinoïden het 'lot' van cellen beïnvloeden, afkomstig zijn uit experimenten op muizen en andere kleine proefdieren. Het is daarom nog niet mogelijk om deze resultaten te vertalen naar een toepassing op het menselijk organisme.
