Door Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli is een neurowetenschapper en endocannabinoloog. Ze doet onderzoek naar cannabis en doceert aan de Faculteit Neurowetenschappen, Universiteit van Padua, Italië. Ze is de mede-oprichter van Cannabiscienza, een voorlichtingsbedrijf voor professionals in de gezondheidszorg over het endocannabinoïde systeem en medicinale cannabis.
Viola is al lange tijd lid van de International Cannabinoid Research Society en is de Italiaanse ambassadeur voor de International Association for Cannabis Medicine. Ze heeft een achtergrond in farmacologische laboratoria en is gespecialiseerd in 'wees' cannabinoïde/terpenoïde receptoren en hun signalering bij pijn en ontsteking.
Momenteel werkt ze samen met Fundación Canna, de redactie van het Journal of Cannabinoid Medicine en ze schrijft als gastauteur voor een reeks tijdschriften op dit gebied, waaronder Project CBD. Viola heeft in de loop der jaren bijgedragen aan verschillende CME-cursussen over cannabis, en heeft wereldwijd artsen en apothekers voorgelicht. Ze is de VP van een non-profitorganisatie die vrouwen motiveert en steunt om in de plantengeneeskunde te werken.
Wat haar het meest fascineert aan de cannabisplant is dat we nog veel kunnen leren over het endocannabinoïde systeem en hoe we dit systeem op verschillende manieren kunnen moduleren die verder gaan dan fytocannabinoïden (plantaardige cannabinoïden). De laatste tijd werkt ze nauw samen met anesthesiologen die met hypnotherapie opereren om de rol van het ECS (endocannabinoïde systeem) te evalueren in het vermogen om onze bewustzijnstoestanden te veranderen zonder medicijnen.
De snelle wereldwijde verspreiding van antimicrobieel-resistente organismen in de afgelopen jaren is ongekend. Cannabis en zijn fytocannabinoïden lijken een effectieve respons te kunnen bieden op wat mogelijk de volgende wereldwijde medische crisis zou kunnen worden. Met name Cannabigerol (CBG) krijgt steeds meer aandacht in de wetenschappelijke wereld. CBG is getest op zijn antimicrobiële potentieel en levert de meest bruikbare cannabinoïde op die werkzaam zou kunnen zijn tegen micro-organismen die een weerstand opbouwen tegen antibiotica, een wereldwijd fenomeen dat helaas nog steeds toeneemt.
Wat is CBG en waar wordt het aangetroffen?
Laten we beginnen bij het begin: CBG is de directe voorloper van de bekendere cannabinoïden delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) en cannabichromeen (CBC).
Je zou CBG kunnen zien als de voorouder van alle andere cannabinoïden. Normaalgesproken hebben volwassen cannabisplanten geen hoog percentage CBG. De concentratie van cannabinoïden en andere secundaire metabolieten en hun relatie bepaalt het chemotype van cannabis.
Bepaalde genen en allelen zijn verantwoordelijk voor het type cannabinoïden dat in sommige variëteiten wordt aangetroffen. (1) Chemotypen met een hoge CBG-concentratie worden als type 4 beschouwd. (2). Naast de genen, kunnen natuurlijk vele andere variabelen in de omgeving, zoals temperatuur, licht en voedingsstoffen, de uiteindelijke productie van secundaire metabolieten beïnvloeden.
Waar vinden we cultivars met een hoge concentratie CBG?
De biosynthese van cannabinoïden in de cannabisplant is een zeer complex netwerk van enzymatische processen dat plaatsvindt in de glandulaire trichomen. (3).
Cannabinoïden worden gesynthetiseerd en geaccumuleerd als carbonzuren (bijv.: cannabigerolzuur of CBGA). Deze cannabinoïden verliezen soms hun zure vorm en gaan over in een neutrale vorm door een proces dat decarboxylering wordt genoemd: dit wordt veroorzaakt door verhitting en niet door een specifiek enzym (bijv.: Cannabigerolzuur, CBGA-decarboxylaten in: cannabigerol, CBG) (4)
Over het algemeen zijn bijna alle biologische reacties een enzymatische katalyse, waarbij we met katalyse een chemisch fenomeen bedoelen dat de reactiesnelheid verhoogt door de tussenkomst van een stof die een katalysator wordt genoemd en die niet door de reactie zelf wordt verbruikt.
In de biologie zijn enzymen de katalysatoren. Om ervoor te zorgen dat een plant THCA, CBDA en CBCA kan produceren uit het precursor CBGA-molecuul zijn een aantal enzymatische reacties vereist.
De verschillende CBG-omzettingen worden enzymatisch gekatalyseerd door drie verschillende enzymen, synthase genaamd, die voor elke reactie zijn geïdentificeerd:
- THC-zuursynthase (produceert THCA)
- CBD-zuursynthase (produceert CBDA)
- CBC-zuursynthase (produceert CBCA)
De synthase van CBD en THC lijken erg op elkaar in hun affiniteit (bindingscapaciteit) voor CBG en hun katalytische capaciteit. De affiniteit van de CBC-synthase voor zijn substraat (CBG) is hoger, maar de katalytische capaciteit is daarentegen lager, wat leidt tot een lagere productie van CBC.
Het is bevestigd dat de CBD- en THC-chemotypen worden gecontroleerd door het B gen, dat twee vormen BD en BT (allelen genaamd) heeft, die respectievelijk leiden tot de vorming van CBD- en THC-chemotypen.
Daarom hebben planten met een hoog CBD-gehalte een BD / BD-gen (dit betekent dat beide allelen, of vormen van het gen, BD zijn).
Planten met een meerderheid aan THC hebben een BT/BT gen; planten met een vergelijkbare verhouding tussen de twee cannabinoïden hebben een gen met een BT/BD karakter.
Planten met een overheersend CBG-gehalte hebben daarentegen een gedefinieerd B0 allel dat een defect veroorzaakt in de synthese van de andere cannabinoïden.
Met andere woorden, om een cannabisplant overwegend CBG te laten produceren, moeten er enkele 'problemen' zijn met de enzymen die de reacties op de andere cannabinoïden (CBD, THC, CBC) katalyseren. (5)
Wat is antibioticaresistentie en hoe kan CBG hierbij helpen?
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) publiceerde in een van haar rapporten de allereerste lijst met 'prioritaire pathogenen' die resistent (bestendig) zijn tegen antibiotica. Het gaat hierbij om 12 bacteriefamilies die een ernstige bedreiging vormen voor de menselijke gezondheid. (6) Een hiervan is de Staphylococcus aureus, een grampositieve bacterie, een van de meest besmettelijke bacteriën die wereldwijd morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt.
Om de situatie te verergeren, zijn we de afgelopen jaren getuige geweest van een snelle verspreiding (vooral in ziekenhuizen en klinieken) van een soort methicilline-resistente Staphylococcus aureus (methicilline-resistente S. aureus, of MRSA), een vorm die resistent is tegen alle bekende β -lactam-antibiotica en andere soorten antibiotica.
In het WHO-rapport wordt 75% van de andere resistente bacteriën vertegenwoordigd door gramnegatieve bacteriën. Deze bacteriën zijn al moeilijk te behandelen met medicijnen vanwege de aanwezigheid van een celwand (die wordt niet aangetroffen in grampositieve bacteriën) wat de werkzaamheid van een medicijn aanzienlijk bemoeilijkt.
Hoe spelen cannabis en CBG hierbij een rol?
"Uncovering the Hidden Antibiotic Potential of Cannabis" (Onthulling van het verborgen antibiotische vermogen van cannabis) is een recente publicatie in ACS Infectious Diseases, het tijdschrift over infectieziekten van de American Society of Chemistry. (7)
De onderzoekers die bij deze studie betrokken waren, testten de antibacteriële werking van verschillende commercieel verhandelde cannabinoïden, waaronder de vijf belangrijkste fytocannabinoïden cannabichromeen (CBC), cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), cannabinol (CBN) en tetrahydrocannabinol (THC) tegen de methicilline. resistente S. aureus.
De verkregen resultaten toonden aan dat alle verbindingen een goede antibioticumactiviteit hebben, waarbij fytocannabinoïden in hun neutrale vorm krachtiger zijn dan hun zure voorlopers (CBCA, THCA) en hun derivaten (CBDV, THCV.
Een van de belangrijkste virulente factoren van S. aureus is het vermogen om een biofilm te vormen, waardoor ook de resistentie tegen antibiotica toeneemt. Om deze reden testten de onderzoekers ook het vermogen van de testverbindingen om de vorming van deze biofilm te remmen. De resultaten kwamen overeen met eerdere resultaten en CBG bleek het krachtigste vermogen te hebben om de vorming van de biofilm te remmen.
CBG is ook aangewezen als het meest effectief tegen de vorming van slapende MRSA-populaties, "persister" genaamd, die verantwoordelijk zijn voor de chroniciteit en terugkeer van S. aureus-infecties. (7)
CBG: een potentieel nieuw natuurlijk antibioticum?
Met behulp van biocomputeranalyses hebben onderzoekers ontdekt dat het mogelijke werkingsmechanisme van CBG veroorzaakt wordt door een interactie met het plasma-membraan van grampositieve bacteriën, dat vernietigd wordt door CBG. Latere tests hebben vervolgens aangetoond dat CBG zelfs in vivo effectief is tegen antibioticaresistente S. aureus bij proefdieren, bij een dosis van 100 mg/kg.
Bij gebruik in combinatie met polymyxine-B, (een gramnegatief antibioticum), verwierf elke geteste fytocannabinoïde een nog grotere antibacteriële capaciteit. Met name CBG, werkzaam tegen E. coli bij een dosis van 128 μg/mL, bleek in combinatie met polymyxine-B al effectief bij een dosis van 1 μg/mL.
Dit bevestigde wat de onderzoekers al hadden verondersteld: dat de werking van fytocannabinoïden en antibiotica berust op de vernietiging van het plasmamembraan van bacteriën (omdat polymyxine-B ervoor zorgt dat fytocannabinoïden de celwand van gramnegatieve bacteriën kunnen passeren en het plasmamembraan kunnen bereiken).
Als verdere bevestiging hiervan bleek CBG in combinatie met polymyxine-B effectief te zijn in het remmen van de groei van andere zeer schadelijke gramnegatieve bacteriën, zoals A. baumannii, Klebsiella pneumoniae en Pseudomonas aeruginosa.
Met deze nieuwe en interessante studie hebben de onderzoekers de verborgen breedspectrum antibacteriële activiteit van cannabinoïden "onthuld" en de mogelijke werkzaamheid aangetoond van CBG in de bestrijden van zowel grampositieve als gramnegatieve pathogenen die resistent zijn tegen antibiotica.
Bovendien onderbouwt dit onderzoek nog meer de hypothese dat fytocannabinoïden door de cannabisplant kunnen worden geproduceerd als een natuurlijke afweer tegen ziekteverwekkers. (7)
Welke cultivars produceren CBG?
De Franse soorten Santhica 23, Santhica 27 en Santhica 70 (letterlijk 'Sans THC', zonder THC) zijn voorbeelden van cultivars (landbouwvariëteiten van dezelfde botanische soort) met een hoge concentratie cannabigerol (CBG: 1,5 -2,0%).
In sommige gevallen vinden we ook een klein percentage planten met een hoog CBG-gehalte, vergeleken met de normale prevalentie van CBD, zoals bij de teelt van de Italiaanse variëteit Carmagnola.
Een selectie uit variëteiten met een hoog CBG-gehalte heeft geleid tot de productie van cultivars met een hoog percentage van deze cannabinoïde, ontwikkeld door het Spaanse bedrijf Phytoplant. Deze variëteiten zijn geteeld op basis van eenhuizige variëteiten, planten die zowel mannelijke als vrouwelijke voortplantingsorganen hebben, ook wel hermafrodieten of monoecious genoemd.
Een percentage van de zaden die van deze planten zijn afgeleid, zal tweehuizige planten ontwikkelen, waardoor de fenotypes met de beste eigenschappen kunnen worden geselecteerd.
In Italië registreerde het bedrijf Canvasalus onlangs de nieuwe variëteit Gerona met tot 8% CBG in de genetische database van Phylos Biosciences.
Gezien de veelbelovende resultaten van onderzoek naar CBG zouden deze planten in de niet al te verre toekomst niet alleen kunnen worden toegepast als een antibioticum, maar ook in de behandeling van darmontstekingen en in de dermatologie. CBG bleek bijvoorbeeld ook de overmatige groei van de menselijke keratinocyte cellijnen te remmen, zoals bij psoriasis. (8)
Conclusies:
CBG, een fytocannabinoïde die in lage concentraties voorkomt in de cannabisplant, is door onderzoekers geselecteerd voor verder onderzoek naar het mogelijke werkingsmechanisme van cannabisderivaten in de behandeling van antibioticaresistentie.
De reden hiervoor is niet alleen omdat CBG de fytocannabinoïde is met de beste antibacteriële werking. Het biedt ook andere voordelen:
- Het veroorzaakt geen psychotrope effecten;
- Het kan op een eenvoudige en goedkope manier in het laboratorium worden gesynthetiseerd, op basis van de gemakkelijk verkrijgbare verbindingen olivetol en geraniol;
- Nu meer landen CBD als een farmaceutisch medicijn normeren, zou CBG een geweldig alternatief kunnen zijn voor bedrijven die niet kunnen voldoen aan de normen voor actieve farmaceutische ingrediënten en in plaats daarvan CBG zouden kunnen kweken.
- En misschien de belangrijkste reden: de tests die zijn uitgevoerd door onderzoekers tonen aan dat CBG geen antimicrobiële resistentie veroorzaakt tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).
Bronnen:
1) De Meijer, E. P. (2014). The chemical phenotypes (chemotypes) of Cannabis. Handbook of Cannabis, 89-110.
2) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016). Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.
3) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016) Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.)
4) Onofri, C., de Meijer, E. P., & Mandolino, G. (2015). Sequence heterogeneity of cannabidiolic-and tetrahydrocannabinolic acid-synthase in Cannabis sativa L. and its relationship with chemical phenotype. Phytochemistry, 116, 57-68.)
5) De Meijer, E. P. M., & Hammond, K. M. (2005). The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L.(II): cannabigerol predominant plants. Euphytica, 145(1-2), 189-198.)
6) Tacconelli, E., et al."Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics." World Health Organization 27 (2017). APA
7) Farha, Maya A., et al. "Uncovering the hidden antibiotic potential of Cannabis." BioRxiv (2020): 833392. APA
8) Wilkinson, J. D., & Williamson, E. M. (2007). Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. Journal of Dermatological Science, 45(2), 87-92. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.10.009
