Door John Streicher
John Streicher, PhD, heeft een onderzoeksprogramma gericht op signaaltransductiecascades, de eiwitten die medicijnen, hormonen en soortgelijke chemische stoffen waarnemen en daarop reageren, en deze omzetten in een reactie, zoals pijnverlichting (of verslaving). Zijn werk richt zich op de signalering van cannabinoïde-, opioïde-, adenosine- en aanverwante receptoren in de context van chronische pijn en verslaving. Door te onderzoeken hoe geneesmiddelen deze receptoren activeren, probeert hij nieuwe soorten geneesmiddelen te vinden die effectiever zijn in het verlichten van chronische pijn, zonder de bijwerkingen en nadelen van geneesmiddelen zoals opioïden.
Sinds 2019 is zijn onderzoek gericht op het bestuderen van terpenen in cannabis en andere planten. Hij heeft ontdekt dat terpenen zoals bèta-caryofylleen zeer effectief kunnen zijn bij de behandeling van chronische pijn en zelfs opioïdenverslaving, zonder de nadelen van opioïden en cannabinoïden. Hij werkt momenteel aan de ontwikkeling van terpenen tot echte geneesmiddelen die in de kliniek kunnen worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met chronische pijn.
Streicher is hoogleraar aan de afdeling Farmacologie van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Arizona, waar hij sinds 2015 werkzaam is. Van 2012 tot 2015 was hij assistent-professor aan de afdeling Biomedische Wetenschappen van de Universiteit van New England. Hij begon zijn opleiding met een Bachelor in biologie aan de George Fox University in 1999 en behaalde een Masters in neuro-endocrinologie aan de Oregon Health and Science University in 2002. Hij voltooide zijn PhD bij Dr. Yibin Wang van de afdeling Anesthesiologie aan de Universiteit van Californië-Los Angeles in 2009 en zijn postdoctorale fellowship bij Dr. Laura Bohn van het Scripps Research Institute in 2012.
Wat zijn terpenen?
Terpenen zijn kleine moleculen met een redelijk simpele chemische structuur, die worden aangetroffen in cannabis, en alle andere planten (figuur 1). Er zijn al honderden terpenen aangetroffen in planten. Ook als u nog nooit van terpenen hebt gehoord, hebt u ze zeker al een keer geroken en geproefd. De frisse geur van een citroen? Dat is het limoneen terpeen. De zurige smaak van hoppe in bier? Humuleen. De fleurige, kalmerende geur van lavendel? Linalool. En zo zijn er nog vele anderen. Terpenen worden al jaren, of zelfs eeuwen, gebruikt in voeding, parfums, essentiële oliën en meer.
Wat meer recent is ontdekt dat terpenen ook medicinale werkingen hebben. Laboratoriumonderzoeken over de hele wereld hebben verschillende voordelen van afzonderlijke terpenen of terpeenmengsels aangetoond, waaronder angstremmende, ontstekingsremmende, antibacteriële en pijnstillende eigenschappen, zowel in dierproeven als in onderzoeken bij mensen[1]. Eén opvallend onderzoek toonde aan dat het inhaleren van een mengsel van rozenolie (met geraniol) de pijn van weeën tijdens de bevalling verminderde[2]! Deze ontdekkingen zijn extra interessant omdat terpenen geen cannabinoïden zijn, zoals Delta-9-THC, en dus geen bedwelmend effect hebben. Bovendien komen gebruikers ook niet in de problemen op hun werk bij gebruik.
Niemand heeft echter nog de sprong gewaagd om een terpeenproduct te ontwikkelen voor therapeutisch gebruik bij het behandelen van een ziekte. Dat betekent dat niet alleen de effectiviteit van een terpeen in de kliniek volledig moet worden vastgesteld, maar ook de bijwerkingen, mogelijke toxiciteit en het werkingsmechanisme, met andere woorden hoe ze precies werken. Hoewel deze informatie nog onbekend is, heeft de commerciële wereld wel een grote sprong voorwaarts gemaakt met een aantal terpeenproducten die als supplement of additief te koop zijn. Deze situatie was de motivatie voor mijn eigen werk om terpenen nader te bestuderen, hun daadwerkelijke therapeutische profiel te ontdekken en te bestuderen hoe ze in het lichaam werken. Ik hoop deze kennis te gebruiken om terpenen te ontwikkelen tot een echt medicijn dat uw arts kan voorschrijven voor chronische pijn of andere aandoeningen, zonder de bijwerkingen en nadelen van medicijnen zoals opioïden of cannabinoïden.
Terpenen verlichten chronische pijn door het activeren van de adenosine A2a-receptor in het ruggenmerg
In ons eerste terpeenonderzoek bestudeerden we vijf terpenen: geraniol, linalool, bèta-pineen, alfa-humuleen en bèta-caryofylleen (figuur 1). We hebben het basiswerk verricht om te achterhalen dat terpenen verschillende receptorsystemen in het lichaam kunnen activeren en dat hun effect op het gedrag lijkt op dat van een cannabinoïde, maar dat ze zelf geen cannabinoïde zijn [3]. We hebben ook ontdekt dat terpenen met een cannabinoïde gecombineerd kunnen worden voor meer pijnverlichting dan wanneer elk afzonderlijk wordt gebruikt. Dit is een bewijs van het zogenaamde 'entourage-effect', dat verschillende chemicaliën in cannabis gecombineerd kunnen worden om andere effecten te bereiken dan met elk afzonderlijk.
Het eerste onderzoek was zeer boeiend en diende als de basis, maar we hebben niet gekeken naar het soort pijn dat echt belangrijk is voor mensen. Chronische pijn. Pathologische pijn. Postoperatieve pijn, of pijn die wordt veroorzaakt door chemotherapie, diabetische neuropathie, zenuwtrauma, fibromyalgie en meer. Mensen vinden het belangrijk om dat soort pijn te kunnen behandelen. We hoeven niet de 'gewone' pijnsensaties te behandelen, bijvoorbeeld wanneer u uw hand per ongeluk aan het fornuis brandt. We moeten het soort pijn behandelen dat mensen dag in dag uit volledig uitput, zonder uitzicht op verbetering, en het soort pijn dat voor veel mensen niet verholpen kan worden met pijnstillers, zelfs niet met opioïden.
Onze volgende studies hebben daarom gekeken naar allerlei verschillende modellen van chronische pijn. Tot nu toe hebben we de bovenstaande terpenen getest in vier chronische pijnmodellen: postoperatief, fibromyalgie, perifere neuropathie veroorzaakt door chemotherapie en inflammatoire pijn. In alle gevallen gaven de terpenen evenveel of meer pijnverlichting dan een opioïde geneesmiddel [4-6]. Het was interessant dat we zelfs konden aantonen dat we lage doseringen van een terpeen konden combineren met lage doseringen opioïden voor een hogere pijnverlichting dan wanneer elk apart wordt gebruikt. Dit suggereert dat we een gecombineerd geneesmiddel zouden kunnen maken met meer pijnverlichting en minder bijwerkingen, waaronder zelfs opioïdeverslaving.
Pijnverlichting is echter slechts één kant van de medaille bij een goede therapie voor patiënten. We moesten ook testen op bijwerkingen. Ten eerste, en het allerbelangrijkste, we moesten aantonen dat de geteste terpenen geen verslavende eigenschappen hadden [6]. Ze hadden wel wat kalmerende effecten, maar dit zou mogelijk in ons voordeel kunnen zijn: neem het middel voor het slapengaan in en we hebben twee manieren om beter te slapen: pijnverlichting en een betere nachtrust door de terpeen! De terpenen werden ook goed verdragen zonder waarneembare toxische bijwerkingen. We hebben nog een hoop werk te verrichten, maar tot nu toe lijken de door ons geteste terpenen zeer geringe bijwerkingen te hebben.
En als laatste wilden we ook het mechanisme testen: hoe veroorzaakten de terpenen pijnverlichting in het lichaam? We hebben eerst ten minste één plaats van werking in het ruggenmerg opgespoord. Dat is geen verrassing, want het ruggenmerg is een zeer belangrijk onderdeel van het netwerk in ons lichaam dat pijn waarneemt en verwerkt. We waren echter wel verrast toen we het receptordoelwit ontdekten, het eiwit in het lichaam dat een medicijn of hormoon waarneemt en daarop reageert. We ontdekten dat dit de adenosine A2a-receptor was. Nu zegt u dit misschien niets, maar u kent deze receptor zeker, ook als u de naam nooit heeft gehoord. Cafeïne blokkeert deze receptor! We ontdekten dat terpenen deze receptor in het ruggenmerg activeert en het gebruikt om pijnverlichting te produceren (figuur 2).
Wat is nu de volgende stap voor terpenen en chronische pijn? Ten eerste moeten we onze analyse van terpenen als mogelijke pijnbehandeling afmaken. We moeten de voordelen en de bijwerkingen nader onderzoeken, aan de hand van aanvullende modellen die ons helpen begrijpen hoe deze middelen in het lichaam werken. We moeten nauwkeurigere meetinstrumenten gebruiken en testen op mogelijke toxische effecten. Als we dit hebben voltooid, beginnen we met onze eerste klinische onderzoeken. We zullen deze moleculen toedienen aan echte patiënten die lijden aan chronische pijn, zoals fibromyalgie, en onderzoeken of terpenen hen daadwerkelijk kunnen helpen.
Tegelijkertijd gaan we door met ons onderzoek naar hoe deze moleculen pijn verlichten. We hebben nagenoeg het neuronale circuit in het ruggenmerg in kaart gebracht dat de werking van een medicijn omzet in pijnverlichting. Dit onderzoek zal ook binnenkort gepubliceerd worden. We onderzoeken ook hoe terpenen de adenosine A2a-receptor activeren, aangezien dit iets anders lijkt te werken dan bij een gangbaar medicijn. Deze inspanningen helpen ons volledig inzicht te krijgen in hoe terpenen mensen helpen, wat samengaat met onze geplande klinische onderzoeken. En wie weet? Misschien leidt dit zelfs tot verbeterde pijnbehandelingen die nog verder gaan dan deze terpenen.
Terpenen als behandeling tegen drugsverslaving
Tijdens ons onderzoek naar de rol van terpenen in pijnbestrijding zagen we dat een aantal andere wetenschappers onlangs onderzoeken hadden gepubliceerd die suggereerden dat twee terpenen gebruikt konden worden om de verslavende effecten van cocaïne, alcohol en nicotine te blokkeren [7]. Hierdoor werden we uiteraard nieuwsgierig of dit ook voor opioïden gold! Hoewel dit onderzoek nog niet is gepubliceerd, hebben we ontdekt dat bèta-caryofylleen uitstekend in staat is om het verslavingspotentieel van morfine volledig te blokkeren. Figuur 3 geeft een kleine voorproef van deze gegevens. Weet u nog dat ik hierboven zei dat terpenen en opioïden kunnen worden gecombineerd voor effectievere pijnverlichting dan bij het gebruik van elk afzonderlijk? Denk dan ook eens aan de combinatie met de verslavingsremmende voordelen van bèta-caryofylleen. Die combinatietherapie zou helemaal geen verslavingspotentieel meer hebben!
Opmerkelijk genoeg ontdekten we ook dat hetzelfde moleculaire doelwit, de adenosine A2a-receptor, verantwoordelijk was voor het vermogen van terpeen om het effect van opioïden te blokkeren. Dit keer echter in de hersenen, niet in het ruggenmerg. De A2a-receptor speelt een bekende rol in de interactie met een specifieke populatie dopamine-neuronen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van beloning en verslaving. Dit zijn de zogenaamde D2-Medium Spiny Neurons in de nucleus accumbens. Dit geeft ons een hypothetisch mechanisme en een hypothetische locatie om te achterhalen en te testen hoe dit terpeen het potentieel voor opioïdenverslaving blokkeert (figuur 4).
En wat is hier dan de volgende stap? Ten eerste moeten we, net als bij chronische pijn, onderzoeken of dit terpeen een echte behandeling voor verslaving kan zijn. Met behulp van een model voor vrijwillig drugsgebruik dat we samen met onze collega dr. Lauren Slosky van de Universiteit van Minnesota hebben ontwikkeld, gaan we onderzoeken of terpeen kan worden gebruikt om verslaving te voorkomen, actieve opioïdenverslaving te behandelen, of beide. We zullen onderzoeken of terpeen kan helpen bij het ontstaan van de verslaving, het voorkomen van het voortduren ervan, het versnellen van de onthoudingsperiode die nodig is om met actief verslavend gedrag te stoppen, of het helpen voorkomen van terugval. Net als bij pijn, moeten we zeker weten dat er geen verborgen bijwerkingen zijn die problemen kunnen veroorzaken, zeker in combinatie met een opioïdengebruiksstoornis. Wanneer we eenmaal het antwoord op deze vragen hebben, kunnen we overgaan op een klinisch onderzoek en bestuderen of we mensen kunnen helpen die worstelen met het gebruik van opioïden. Tegelijkertijd zullen we ons inspannen om het mechanisme te achterhalen door het systeem dat we in figuur 4 voorstellen te ontleden. We zullen ontdekken welke delen van de hersenen reageren op terpenen om de beloning van opioïden te voorkomen.
De toekomst
Terpenen zijn veelbelovend als een natuurlijke, zeer effectieve behandeling met weinig bijwerkingen voor chronische pijn en opioïdenverslaving. We zijn actief op alle fronten om deze toekomst werkelijkheid te maken.
Figuur 1: chemische structuren van terpeen
Figuur 2: model van terpeenactie bij chronische pijn.
MOR = Opioïde receptor; A2aR = Adenosine A2a receptor.
Figuur 3: Morfine activeert het beloningssysteem in onze hersenen, terwijl bèta-caryofylleen (BCP) dit blokkeert!
De hersenregio is het ventrale tegmentale gebied. Het groene signaal geeft een toename aan van het beloningssysteem in de hersenen, dat door BCP wordt geblokkeerd.
Figuur 4: Model voor de blokkering van opioïde beloning door bèta-caryofylleen (BCP).
DA = dopamine. D1/D2 = Dopamine 1 of Dopamine 2 Receptoren. MSN = Medium Spiny Neuron. A2aR = adenosine A2a Receptor.
Bronnen:
1. Liktor-Busa, E., et al., Analgesic Potential of Terpenes Derived from Cannabis sativa. Pharmacol Rev, 2021. 73(4): p. 98-126.
2. Hamdamian, S., et al., Effects of aromatherapy with Rosa damascena on nulliparous women's pain and anxiety of labor during first stage of labor. J Integr Med, 2018. 16(2): p. 120-125.
3. LaVigne, J.E., et al., Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 8232.
4. Schwarz, A.M., et al., Terpene blends from Cannabis sativa are cannabimimetic and antinociceptive in a mouse chronic neuropathic pain model via activation of adenosine A(2a) receptors. Neurosci Lett, 2025. 854: p. 138205.
5. Seekins, C.A., et al., Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A(2a) receptors. Pharmacol Rep, 2024.
6. Schwarz, A.M., et al., Terpenes from Cannabis sativa induce antinociception in a mouse model of chronic neuropathic pain via activation of adenosine A 2A receptors. Pain, 2024. 165(11): p. e145-e161.
7. Asth, L., et al., Effects of beta -caryophyllene, A Dietary Cannabinoid, in Animal Models of Drug Addiction. Curr Neuropharmacol, 2023. 21(2): p. 213-218.
