Door Mariano Garcia de Palau
Geboren in Barcelona op 17 februari 1956. Hij studeerde in 1979 af in geneeskunde en chirurgie aan de Universiteit van Barcelona. Hij was 38 jaar werkzaam als spoedarts op het gebied van bedrijfsgeneeskunde. Zijn belangstelling voor cannabis is bij toeval ontstaan en hij bestudeert al ruim 15 jaar het therapeutisch gebruik van cannabis.
Momenteel blijft hij advies geven over behandelingen met cannabinoïden en voert hij klinisch werk uit met patiënten, werkt hij samen met verschillende instanties en verenigingen, werkt hij als Senior Consultant voor Grupo Curativa Colombia en is hij lid van het Spaanse Observatorium voor Medische Cannabis.
Terpenen zijn de meest voorkomende groep moleculen in de natuur, met zo'n 20.000 tot 30.000 verschillende verbindingen. De basisstructuur is isopreen, 5 koolstofatomen, een koolwaterstof of een verbinding van koolstof en waterstof. In cultivars, de gekweekte varianten van cannabis, treffen we ongeveer 200 verschillende terpenen aan. Aangezien we het hier hebben over de terpenen die voorkomen in de verschillende cannabiscultivars, zijn we vooral geïnteresseerd in monoterpenen, met 10 koolstofatomen, en sesquiterpenen met 15 koolstofstoffen. Deze zijn namelijk verantwoordelijk voor de geur en smaak van de meeste groenten, en in het geval van cannabis moeten flavonoïden en vluchtige zwavelverbindingen uit sommige cultivars worden toegevoegd om exotische smaken en geuren te creëren.
Monoterpenen en sesquiterpenen worden gesynthetiseerd in de kleine harsklieren (trichomen), complexe structuren die in veel plantensoorten voorkomen. Bij monoterpenen vinden we deze in de bloemen, en bij sesquiterpenen in de bladstructuren.
Daarom raden we altijd aan om bloemen en bladeren in verschillende hoeveelheden te gebruiken voor extracties van hele planten. Een aantal van de meest voorkomende monoterpenen in cultivars zijn myrceen, limoneen, linalool, pinenen, eucalyptol, citral en geraniol. Bètacaryophylleen, humuleen en bisabolol behoren tot de meest voorkomende sesquiterpenen in de cannabisplant.
Monoterpenen komen in de plant voor in een verhouding van 8:1, vergeleken met sesquiterpenen. Bij het drogen van de plant wordt deze verhouding praktisch teruggebracht tot 1:1, omdat tijdens het droogproces veel monoterpenen verloren gaan. Het zijn zeer vluchtige moleculen bij kamertemperatuur; bij een temperatuur vanaf 20º graden worden ze snel door de lucht verspreid.
Deze verbindingen hebben meerdere functies in planten. Zo verdedigen ze tegen ziekteverwekkers en beschermen tegen UV-stralen. Ze vormen ook een systeem van afstandscommunicatie met andere congeners en beschermen tegen roofdieren. Ze spelen ook een rol in het aantrekken van bestuivers. Al deze functies zijn uitermate belangrijk in de plantenwereld.
De verschillende monoterpenen en sesquiterpenen die in cannabisplanten voorkomen, zijn hetzelfde als die we aantreffen in andere botanische soorten. Limoneen, bijvoorbeeld, dat zeer overvloedig voorkomt in veel cannabiscultivars, is hetzelfde molecuul dat voorkomt in citroen en andere citrusvruchten, en zijn terpenen die gedeeld worden in de botanische wereld. Ook pineen, of het 'dennenterpeen', dat we overvloedig aantreffen in naaldbomen, komt veel voor in cannabiscultivars. Limoneen en pineen zijn waarschijnlijk de meest voorkomende terpenen in de natuur.
We treffen deze aan in planten, dieren en micro-organismen. Het is opmerkelijk dat, hoewel ze evolutionair enorm verschillen, terpenen de moleculen zijn die gesynthetiseerd worden voor de verdediging en bescherming bij diersoorten, micro-organismen en planten.
Het concept van het 'entourage-effect' werd voor het eerst bekendgemaakt in 1998, in het wetenschappelijke tijdschrift European Journal of Pharmacology. S. Ben-Shabbat en verschillende collega's (onder andere prof. Mechoulam) publiceerden deze theorie die aantoonde dat de binding van het endocannabinoïde 2-AG (2-arachidonoylglycerol) met CB1- en CB2-receptoren werd versterkt in de aanwezigheid van andere endogene vetzuren, die nog geen deel uitmaakten van het endocannabinoïde systeem. Een ander artikel dat in hetzelfde tijdschrift werd gepubliceerd, gaf meer informatie over de neurotransmitter anandamide.
Later werd dit concept uitgebreid naar fytocannabinoïden, maar zonder duidelijk te verklaren hoe dit entourage-effect op moleculair niveau werkte. Persoonlijk denk ik dat dit concept van het entourage-effect niet uniek is voor Cannabis Sativa L. We kunnen het toepassen op veel botanische soorten met complexe en polymoleculaire samenstellingen, waaronder veel planten die voor therapeutische doeleinden worden gebruikt.
Net zoals endocannabinoïden niet geïsoleerd werken, geldt hetzelfde voor plantaardige cannabinoïden, of fytocannabinoïden. De effecten van THC en CBD worden beïnvloed door tientallen aromatische terpenen, flavonoïden en kleine cannabinoïden die mogelijk in een bepaalde gekweekte cannabissoort aanwezig zijn.
Tot voor kort dachten we dat de zogenaamde cannabinoïden alleen in de cannabisplant voorkwamen, en dat deze verbindingen in chemisch opzicht terpenofolen zijn, dezelfde chemische familie als terpenen. Om die reden gingen we ervan uit dat de terpenen in verschillende cultivars, zoals limoneen of myrceen, via de receptoren van het endocannabinoïde systeem, zoals CB1 en CB2, zouden werken.
We hebben nu bewijzen dat sommige terpenen in de cannabisplant dezelfde receptoren moduleren als de cannabinoïden. Dit was voorspelbaar, gezien de lage specificiteit van de aan G-eiwitgekoppelde receptoren, zoals CB1 en CB2, naast hun promiscue gedrag in de interactie met moleculen van verschillende chemische groepen, die niet altijd dezelfde structuur hebben.
Endocannabinoïden zijn meervoudig onverzadigde langketenvetzuren en fytocannabinoïden zijn terpenofolen, maar ze moduleren dezelfde G-eiwitgekoppelde receptoren als bijvoorbeeld CB1, CB2 of GPR55.
Wanneer we spreken over een moleculaire structuur en een receptor of receptoren, moeten we altijd rekening houden met twee belangrijke factoren: affiniteit en effectiviteit. De koppeling van een molecuul aan een bepaalde receptor wordt bepaald door zijn affiniteit; hoe meer affiniteit, hoe sneller het zal concurreren met andere moleculen om de receptorbinding, en daarom zal het molecuul met de meeste affiniteit de strijd om te binden met de receptor winnen.
Met betrekking tot effectiviteit begrijpen we de potentie van het biologische effect in relatie tot de concentratie. We kunnen zeggen dat moleculen met weinig affiniteit, of minder affiniteit dan andere, voor een bepaalde receptor effectiever kunnen zijn. Dat wil zeggen, er is minder affiniteit voor de receptor, maar wanneer ze gekoppeld zijn op de specifieke locus, zijn ze effectiever dan moleculen met een grotere affiniteit voor diezelfde receptor. Dit is het geval, zoals we later zullen zien, bij sommige terpenen van de cannabisplant in relatie tot sommige cannabinoïden zoals bijvoorbeeld THC.
Recente onderzoeken tonen aan dat bepaalde bestudeerde terpenen zoals alfa- en bèta-pinenen, borneol, eucalyptol, geraniol, humuleen, limoneen, linalool, myrceen, ocimeen, sabinene, terpineol en terpinoleen de CB1-receptor moduleren, en bèta-caryofyleen, eucalyptol, myrceen, limoneen, ocimeen, sabineen en terpineol de CB2-receptor moduleren; bovendien tonen de gegevens aan dat ze effectiever zijn in de respons dan THC zelf, omdat ze bij lagere concentraties dan THC werken om de respons via CB2 uit te oefenen.
Een ander belangrijk bewezen feit is dat de endocannabinoïde 2-AG effectiever is dan plantaardige THC in het activeren van zowel de CB1- als CB2-receptoren; het vereist lagere concentraties om het biologische effect via deze receptoren te genereren dan plantaardige THC.
Een mogelijke verklaring voor de verhoogde activatie van de CB1-receptor door THC in aanwezigheid van terpenen is het cumulatieve effect, waarbij zowel het terpeen als de THC bijdragen aan de receptoractivatie, hoewel dit niet lijkt te gelden voor alle terpenen in het algemeen. Het lijkt erop dat terpenen als allosterische modulatoren werken, en de getoonde synergie suggereert een terpeen-modulerend effect op de interactie tussen THC en de CB1-receptor. Deze modulatie verhoogt de activatie van THC-afgeleide CB1-receptoren meerdere malen en er zijn zeer lage terpenenconcentraties nodig ten opzichte van THC en in terpenen/cannabinoïdeverhoudingen vergelijkbaar met die van de natuurlijke cannabisplant. Op het niveau van CB1- en CB2-receptoren werkt cannabidiol op dezelfde manier als terpenen, ook als een allosterische modulator. Het is goed om te weten dat er zowel negatieve als positieve allosterische modulatie kan plaatsvinden, waarbij het negatieve effect wordt verminderd en versterkt wanneer allosterisme positief is. CBD werkt als een negatieve allosterische modulator en dit zou de modulatie van het effect van THC op CB1 kunnen verklaren wanneer we in bepaalde doseringen ook CBD gebruiken.
Dit is een belangrijk feit: wanneer we essentiële oliën gebruiken die terpeen-chemotypen zijn, vinden we zeer hoge concentraties terpenen vergeleken met de concentraties in cannabiscultivars.
Deze hoge concentraties terpenen in essentiële oliën maken hun gebruik complexer. Zo kunnen er bij oraal gebruik toxiciteit en bijwerkingen optreden, hoewel aromatherapie de meest voorkomende en effectieve toepassing is.
De natuur houdt in dit geval al rekening met het feit dat de associatie van cannabinoïden en terpenen in Cannabis Sativa L. een andere verhouding moet hebben om niet toxisch te zijn en in percentage moet verschillen van die van andere plantensoorten die terpenen synthetiseren. Zo vinden we bijvoorbeeld 35% linalool in lavendelsoorten, terwijl bij een cannabiscultivar een percentage van 1,5% linalool al als hoog wordt beschouwd.
Tot voor kort zagen we in de gegevens dat het totale aandeel terpenen in Cannabis Sativa L zelden meer dan 4% van de totale plant bedroeg, maar tegenwoordig kunnen we planten vinden met een terpenengehalte tot 7%. Deze cultivars bevatten een THC-percentage dat niet hoger is dan 15%, terwijl we cultivars zien met een THC-verhouding tot 30-32% (zoals geadverteerd door verschillende zaadbanken). De synthese van THC en monoterpenen heeft dezelfde voorlopers; dus als het THC-gehalte toeneemt, neemt het percentage monoterpenen af.
Het is belangrijk te weten dat we verschillende strategieën kunnen gebruiken om het endocannabinoïde systeem te moduleren, waarvan er één zeer effectief en niet erg giftig is: namelijk het gebruik van de cannabisplant. Maar we kunnen echt resultaten verkrijgen met andere planten, die we cannamimetica noemen, zogenaamde nabootsers van de cannabisplant, waarvan we de samenstelling kennen, in het algemeen een terpeen-basis, en hun moleculaire werkingspaden, die, zoals we kunnen zien, overeenkomen met die van de cannabinoïden en terpenen van Cannabis Sativa L.
Veel van deze planten worden traditioneel al gebruikt, waaronder cacao (Theobroma cacao), zwarte peper (Piper nigrum), hop (Humulus lupulus), helichrysum (Helichrysum umbraculigerum), champagneblad (Acmella oleracea), Echinacea of zonnehoed (Echinacea spp. ), en levermossen (Radula marginata en perrottetii).
Deze planten worden al lange tijd gebruikt als medicijn en zijn nog steeds een belangrijk voor een groot deel van de wereldbevolking. Ze hebben mogelijk ook potentieel in specifieke medische toepassingen.
In cacao zit theobrommine en anandamide; planten van het helichrysum-geslacht bevatten CBG; in zwarte peper zit bètacaryofyleen; en in Trema micrantha, een snelgroeiende cannabacea (hennepsoort) zoals Cannabis Sativa L., die voorkomt in tropische en subtropische zones van Mexico tot Brazilië, zijn tot nu toe CBD, CBDA, THC, CBC, CBN en CBG in verschillende verhoudingen geïdentificeerd. THC was het minst aanwezig in zeer lage hoeveelheden, maar werd wel aangetroffen. In het geval van Trema hebben we een zeer interessant cannabinoïde- en terpenenprofiel, waarbij we tot nu bèta-pineen, bèta-myrceen, D-limoneen, alfa-humuleen en bèta-caryofylleen hebben geïdentificeerd. Zo zien we dat er nog een andere botanische soort bestaat met verschillende cannabinoïden en terpenen, zoals in Cannabis Sativa L., met een ontstekingsremmende, antioxiderende en pijnstillende werking, waardoor we een andere bron hebben van cannabinoïden en terpenen voor preparaten voor therapeutisch gebruik.
En we stellen het volgende: als cannabinoïden zoals THC, CBD, CBG en CBN niet alleen in Cannabis Sativa L voorkomen, maar ook in andere botanische geslachten of soorten, dan is de naam cannabinoïden misschien niet de meest nauwkeurige en zouden het eerder terpenofolen van Cannabis Sativa L zijn. Ik begrijp dat toen deze naam werd toekend het nog bekend was dat deze in andere botanische geslachten en soorten voorkwamen. Er valt echt nog veel te ontdekken in deze terpenenwereld, maar in het geval van Cannabis Sativa L begrijpen we goed hoe het entourage-effect echt werkt; we weten dat de terpenen van de plant zonder cannabinoïden het endocannabinoïde systeem moduleren. We hebben dit klinisch bewezen bij patiënten die alleen verbetering zagen in hun toestand met een terpeen chemotype dat past bij hun pathologie.
Tot slot moet benadrukt worden dat wanneer we het over cannabinoïden en terpenen hebben, we het over dezelfde chemische familie hebben.
Bronnen:
Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids
Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
Scientific Reports volume 14, Article number: 29620 (2024)
Biochemical Pharmacology
Volume 212, June 2023, 115548
Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Dana Berneman Zeitouni a, Danielle Hen-Shoval a, Elyad M. Davidson b, Aviel Danieli c, Merav Tauber c, Yair Ben-Chaim c
Biochemical Pharmacology
Volume 243, Part 1, January 2026, 117498
Selective activation of cannabinoid receptors by cannabis terpenes
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Nardine Fahoum-Khalefa a, Merav Tauber b, Yair Ben-Chaim b
Br J Pharmacol
2011 Aug;163(7):1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects
Ethan B Russo 1
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363
