Cannabinoides y Enfermedades inflamatorias de la Piel

Por Eduardo Muñoz

Doctor en Medicina y Cirugía, Catedrático de Inmunología del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Universidad de Córdoba y Director del grupo de investigación Inflamación y Cáncer del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba. Sus líneas de investigación se centran en el estudio de los cannabinoides en enfermedades inflamatorias y en el desarrollo de nuevos cannabinoides semisintéticos. En 2003 fundó la empresa VivaCell Biotechnology España que está dedicada al desarrollo de nuevos fármacos basados en cannabinoides no psicotrópicos.

La piel es el órgano mas grande del cuerpo humano. Entre las principales funciones de la piel está la protección frente a agentes externos y es la primera barrera defensiva del sistema inmune innato. Otras funciones importantes de piel incluyen la regulación de la temperatura corporal, mantener el equilibrio hidroelectrolítico y percibir los estímulos dolorosos o agradables. Cualquier alteración en el funcionamiento o en el aspecto de la piel pueden tener consecuencias importantes en la salud física y mental. Muchos de los problemas que se presentan en la piel se limitan a la misma pero en algunos casos, la piel revela un trastorno que afecta todo el cuerpo.

Desarrollo de Fármacos en Dermatología

Casi el 37% de los pacientes de atención primaria tienen una enfermedad aguda o crónica de la piel y es sorprendente que el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de estas patologías, en particular, las enfermedades más comúnmente tratadas por los dermatólogos y no dermatólogos, es sorprendentemente bajo en comparación con otros otras patologías. Una razón importante por la cual pocas compañías farmacéuticas desarrollan medicamentos para enfermedades dermatológicas es que el rendimiento económico de estos fármacos (especialmente productos tópicos) es relativamente pequeño en comparación con los mercados de fármacos para otras enfermedades (ej. enfermedades cardiovasculares) (Eaglstein y Corcoran, 2011).

Otra limitación al desarrollo de fármacos basados en productos naturales incluidos los preparados de Cannabis sativa es la imposibilidad, en la mayoría de los casos, de hacer una adecuada protección de la propiedad intelectual, lo cual es esencial para invertir en el desarrollo de nuevos fármacos para cualquier aplicación. Por tanto no es de extrañar que una gran mayoría de las enfermedades de la piel, especialmente la enfermedades inflamatorias, son tratadas con productos de parafarmacia de venta sin receta y cuya eficacia no está demostrada en la mayoría de los casos.

Cannabinoides en Dermatología

El uso tópico de Cannabis Sativa L se remonta a la antigua China, donde las preparaciones de cannabis se utilizaban externamente para tratar erupciones cutáneas, úlceras, heridas y pérdida de cabello. Igualmente también hay evidencias arqueológicas que indican que preparados de cannabis de uso tópico eran usados por los egipcios para afecciones oculares y también en vendajes de heridas. Las hojas de cannabis también se usaron en la medicina árabe medieval para tratar enfermedades de la piel como la pitiriasis y el liquen plano. En tiempos más modernos y a principios del siglo XX, antes de la época de la prohibición, las tinturas de cannabis se vendían con frecuencia en cualquier farmacia para el tratamiento de las callosidades, la vejiga irritable, los dolores menstruales y para dejar la adicción al opio entre otras aplicaciones.

La piel posee todos los elementos del sistema endocannabinoide, es decir, compuestos endocannabinoides (AEA y 2-AG), los receptores metabotrópicos (CB1R y CB2R) e ionotrópicos (TRPV-1) de cannabinoides y las enzimas implicadas en la síntesis y el metabolismo de los endocannabinoides (ej. FAAH y MAGL). Los diferentes elementos del sistema endocannabinoide están implicados en mecanismos clave de regulación cutánea, tales como control del crecimiento epidérmico y de los anexos dérmicos, la supervivencia celular, las respuestas inmunes e inflamatorias, la transmisión de estímulos sensoriales al Sistema Nervioso Central (dolor, picor) y la síntesis de lípidos, entre otras actividades.

A pesar de esta larga historia de uso tópico del cannabis y de los avances en el conocimiento del sistema endocannabinoide de la piel, la investigación en el uso de cannabinoides para patologías de la piel es uno de los campos de investigación más jóvenes en esta área y los datos clínicos sobre el uso del cannabis en la práctica dermatológica son extremadamente limitados. No obstante existen cada vez más evidencias del potencial de los cannabinoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo la psoriasis y la dermatitis atópica y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la Esclerodermia, la cual cursa con inflamación y fibrosis.

Psoriasis

La psoriasis es una de las enfermedades cutáneas inflamatorias crónicas más comunes que se caracteriza por una hiperproliferación y descamación de los queratinocitos, por la infiltración de células T y neutrófilos y por la activación de células dendríticas y macrófagos. Aunque la patogénesis de la psoriasis no se conoce en su totalidad hay sólidas evidencias que indican que la desregulación de las células inmunes en la piel, en particular las células Th1 y Th17, desempeña un papel crítico en el desarrollo de la psoriasis.

Aunque en la actualidad solo hay resultados anecdóticos del uso de preparados de Cannabis sativa L para uso tópico en psoriasis, las posibilidades terapéuticas de los cannabinoides que actúan a través de CB2R y por mecanismos independientes de receptores clásicos de cannabinoides, son muy amplias debido a su papel en la regulación de los linfocitos Th1 y Th17 (Derakhshan y Kazemi, 2016). Además se ha visto que algunos fitocannabinoides inhiben la proliferación de los queratinocitos a través de rutas independientes de CB1R y CB2R (Wilkinson y Williamson, 2007).

Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente de la piel, donde las interacciones de factores genéticos, ambientales e inmunológicos dan lugar a su inicio y progresión. Las características clínicas de la DA incluyen sequedad de la piel por perdida de la barrera epidérmica, eritema, exudación y costras, y liquenificación. Además la DA cursa con un prurito intenso que da lugar a frecuentes rascados e infecciones por estafilococos. La DA no tiene cura y los objetivos principales de su tratamiento son reducir los síntomas (prurito y dermatitis), prevenir las exacerbaciones y minimizar los riesgos de infecciones cutáneas. Las modalidades de tratamiento estándar para el manejo de estos pacientes se centran en el uso de preparaciones tópicas antiinflamatorias con corticoides y la hidratación de la piel, pero los pacientes con enfermedad grave pueden requerir tratamiento sistémico con potentes inmunosupresores como la ciclosporina A o el tracolimus y con antibióticos para prevenir la infección por bacterias tipo estafilococos.

En la actualidad existen numerosos preparados parafarmacéuticos basados en aceite de semillas de Cannabis sativa L, especialmente de cáñamo, para el tratamiento de la DA. No obstante y pesar de la publicidad engañosa que a menudo acompaña al marketing de este tipo de productos, el aceite de semilla de cáñamo no contiene cannabinoides u otros compuestos fenólicos bioactivos, por lo que su efecto terapéutico no va mas allá de cualquier otro preparado que contenga ácidos grasos poliinsaturados y que favorecen la hidratación de la piel.

Sin embargo y basado en estudios preclínicos los cannabinoides también tienen un gran potencial para el manejo terapéutico de la DA (Ong PY, 2009; Wollenberg y cols, 2014). En este sentido agonistas selectivos de CB1R inhiben la activación de mastocitos y la liberación de histamina. Además la aplicación tópica de análogos de la anandamida atenúan la inflamación de la piel en un modelo animales de DA (Kim y cols, 2015). Otros autores han sugerido que la expresión del CB1R en queratinocitos juega un papel relevante en el mantenimiento de la barrera epidérmica (Gaffal y cols, 2014). Por último también se ha descrito que los agonistas selectivos de CB2R inhiben la reacción inflamatoria cutánea mediada por IgE y el prurito espontáneo en DA (Maekawa y cols, 2006).

La actividad antibacteriana de los preparados de Cannabis sativa y de los fitocannabinoides es un hecho conocido desde hace décadas, aunque solo más recientemente se ha demostrado la actividad antibacteriana de los cannabinoides THC, CBD, CBG y sus precursores (formas ácidas) contra estafilococos resistentes a meticilina (Appendino y cols, 2008).

En la planta se han identificado cerca de 100 cannabinoides y un buen número de otros compuestos bioactivos como fenólicos y terpenos, los cuales también tienen importantes actividades antioxidantes y antiinflamatorias (Hanuš y cols, 2016; Russo, 2011). Se piensa que los cannabinoides y los otros tipos de compuestos tienen efectos sinérgicos entre ellos, lo cual explicaría que en algunos estudios in vitro se hayan obtenido mejores resultados con extractos de la planta que con compuestos puros aislados. Aunque el contenido de cannabinoides y otro tipo de compuestos es diferente dependiendo de la variedad de planta estudiada se puede afirmar que los cannabinoides tienen un enorme potencial para el tratamiento de la DA por su actividades antinflamatorias y antibacterianas.

Cannabinoides y enfermedades fibróticas de la piel

La Esclerodermia o Esclerosis Sistémica (SSc) es una enfermedad rara autoinmune que implica tres características principales: disfunción de fibroblastos que conduce a un aumento de la deposición de proteínas de la matriz extracelular, vasculopatía de pequeños vasos resultando en hipoxia tisular y una respuesta inmune con producción de citoquinas proinflamatorias y autoanticuerpos. La SSc se caracteriza por engrosamiento progresivo y fibrosis cutánea secundaria a acumulación excesiva de colágeno, que puede limitarse a la piel (SSc cutánea limitada) o extenderse a órganos internos (SSc cutánea difusa). La SSc se inicia con una lesión microvascular y una inflamación seguida de la activación de fibroblastos, un evento clave en el desarrollo de la fibrosis.

Evidencias recientes indican que la manipulación genética y farmacológica del sistema endocannabinoide modula la respuesta fibrótica. Así, los receptores CB1 y CB2 han mostrado patrones diferentes en modelos experimentales de fibrosis dérmica. La inactivación del CB1R previene la activación de fibroblastos y ejerce un potente efecto antifibrótico (Marquart y cols, 2010). El papel de CB1R como receptor profibrótico también se ha confirmado en ratones knock-out para FAAH, en los que niveles elevados de endocannabinoides pueden inducir fibrosis por una ruta dependiente de CB1R. Por el contrario la activación de CB2R previene la fibrosis cutánea y la infiltración de leucocitos tisulares en modelos de fibrosis dérmica experimental (Akhmetshina y cols, 2009). En consecuencia, JWH-133, un agonista sintético de CB2R atenúa la fibrosis dérmica experimental en modelos murinos, lo cual es coincidente con el hecho de que los ratones knock-out de CB2R son más susceptibles al desarrollo de la fibrosis (Balistreri y cols, 2011). También se ha demostrado que los agonistas de PPARγ inhiben la respuesta profibrótica a través de la inhibición de la vía de señalización TGFβ. Así, se ha demostrado que agonistas duales de PPARγ/CB2R muestran una potente actividad antiinflamatoria y antifibrótica en modelos experimentales de SSc (Del Río y cols, 2016).

Referencias:

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