Cannabis y cáncer

Por Guillermo Velasco

Profesor titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, Universidad Complutense de Madrid y miembro de la Junta directiva del Observatorio Español de Cannabis Medicinal.

Los cannabinoides tienen actividad antitumoral en modelos animales de cáncer

Las investigaciones llevadas a cabo por distintos laboratorios en los últimos 15-20 años han puesto de manifiesto que los derivados de la marihuana (y en concreto el principal componente activo de la planta, el Delta-9 tetrahidrocannabinol o THC) tienen actividad antitumoral en modelos animales de cáncer. Así, hoy en día está bien establecido que la administración de cannabinoides es capaz de reducir en estos modelos el crecimiento de tumores cerebrales (gliomas), de mama, de páncreas, de piel (melanoma y carcinoma de piel), de hígado, de próstata etc.

Muchas de esas investigaciones también han permitido conocer los mecanismos que utilizan los cannabinoides para producir esos efectos antitumorales. El THC, el principal componente activo de la planta, produce sus efectos en el organismo actuando sobre el sistema endocannabinoide. Dicho sistema está formado por: los “endocannabinoides”, unas moléculas de naturaleza lipídica (no solubles en agua) que son producidas por las células de nuestro organismo, y por los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2, unas proteínas presentes en la superficie de muchas células de distintos órganos y tejidos y que son particularmente abundantes en determinadas regiones del cerebro). La unión de los endocannabinoides a los receptores CB1 y CB2 permite regular múltiples procesos fisiológicos como por ejemplo el apetito, el movimiento o el dolor. El THC es capaz de unirse y activar los receptores de cannabinoides mimetizando así los efectos de los endocannabinoides en el organismo.

En el caso de las acciones antitumorales de los cannabinoides, hoy sabemos que también se deben en gran medida a la capacidad para activar los receptores CB1 y CB2 presentes en las células tumorales, lo que lleva a que dentro de las mismas se disparen una serie de procesos que llevan a su muerte programada (o “apoptosis”). Estudios recientes indican que el THC activa la apoptosis en las células tumorales mediante una compleja ruta de señalización que conduce a la estimulación de otro proceso celular denominado autofagia (literalmente auto-digestión). Por otra parte, también se ha descubierto que, además de promover la muerte de las células tumorales, los cannabinoides pueden contribuir a bloquear el crecimiento tumoral mediante la inhibición de la angiogénesis tumoral (un proceso mediante el cual el tumor consigue modificar los vasos sanguíneos de manera que pueda obtener más fácilmente los nutrientes y el oxígeno que necesita para poder crecer). Por último, los cannabinoides también inhiben la capacidad de las células tumorales para migrar e invadir otros tejidos.

Los estudios que se han llevado acabo hasta la fecha indican que el THC es el “fitocannabinoide” (cannabinoide derivado de la planta) que tiene una acción antitumoral más potente. Sin embargo, también se ha encontrado que otro componente de C Sativa, el cannabidiol (CBD), puede reducir el crecimiento de tumores en modelos animales, aunque en la mayor parte de los casos dicho efecto es menos potente que el que produce el THC. El mecanismo preciso mediante el cual el CBD, que no se une de manera eficaz a los receptores de cannabinoides, produce sus acciones antitumorales aún no se ha podido identificar de manera clara, aunque se sabe que también depende de la capacidad de este compuesto para activar la apoptosis en células tumorales. También se ha visto que la combinación de THC y CBD en una proporción 1:1 permite reducir las dosis de THC necesarias para producir un efecto antitumoral en modelos animales de glioma. Es importante destacar que la posible actividad antitumoral de otros compuestos producidos por Cannabis sativa, incluyendo otros fitocannabinoides diferentes del THC y el CBD o determinados terpenos, así como la existencia de un “entourage effect” o efecto potenciador derivado de la combinación de algunos de esos compuestos presentes en la planta, es algo para lo que hoy en día no existen evidencias científicas sólidas (ni siquiera en modelos celulares o animales) y que por tanto permanece como una posibilidad potencialmente atractiva pero que aún debe demostrarse, particularmente en el contexto de la actividad antitumoral de los cannabinoides.

Un aspecto especialmente relevante a tener en cuenta es que los cannabinoides actúan de manera selectiva en las células tumorales. Así, el tratamiento con estos compuestos no conduce a la activación de la apoptosis en células no tumorales. Aunque aún no se conocen los motivos precisos por los que existe esa diferencia en la acción de los cannabinoides entre células tumorales y no tumorales, se trata de una observación importante ya que contribuye a explicar la baja toxicidad que presentan los cannabinoides en comparación con otros agentes antineoplásicos.

Combinaciones de cannabinoides con otros agentes antitumorales

Diversos estudios desarrollados en modelos animales indican que los cannabinoides potencian la acción antitumoral de algunos agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, la combinación de THC o de THC y CBD con temozolomida (el fármaco que se utiliza de manera habitual para el tratamiento de los tumores cerebrales) demostró producir un efecto más potente en modelos animales de glioma que el que produjeron esos mismos fármacos cuando se administraron de manera no combinada. Estas observaciones sugieren que los cannabinoides podrían ensayarse como parte de las combinaciones de fármacos quimioterapéuticos que se utilizan en el tratamiento del cáncer. En cualquier caso, dadas las notables diferencias existentes en cuanto a las características y sensibilidad a las distintas terapias entre cada tipo y subtipo de tumor y el gran número de posibles combinaciones de fármacos, es necesario continuar con el desarrollo de este tipo de estudios preclínicos para poder determinar en qué casos concretos (tipos y subtipos de tumor, combinaciones de distintos compuestos) sería potencialmente más interesante incluir cannabinoides como parte del tratamiento antitumoral.

Porqué es esencial desarrollar ensayos clínicos

Aunque los estudios preclínicos descritos más arriba son muy esperanzadores y sugieren que los cannabinoides podrían ser útiles en el tratamiento de determinados tipos de tumores, aún queda un largo camino por recorrer para que fármacos cannabinoides puedan prescribirse en el tratamiento de tumores cerebrales u otros tipos de cáncer. Hay que tener en cuenta que muchos fármacos antitumorales que mostraron resultados prometedores en modelos animales no fueron eficaces (o al menos más eficaces que los fármacos que ya se estaban utilizando) cuando se ensayaron en humanos. Ello hace que, de cara a poder determinar si los cannabinoides son útiles en el tratamiento del cáncer (o al menos de algunos tipos de cáncer), sea esencial desarrollar ensayos clínicos, ya que esta es la única manera mediante la cual la eficacia de estos compuestos puede ser demostrada de manera sólida y por tanto aceptada por la comunidad médica y científica internacional.

Es importante destacar la diferencia entre los resultados de un ensayo clínico y las observaciones “anecdóticas” o de casos individuales. Por ejemplo, existen algunos casos de pacientes que han reportado haber experimentado una mejora significativa o incluso en algunas ocasiones haberse curado de un cáncer tras haber seguido un tratamiento con cannabis medicinal. Sin negar la posibilidad de que en algunos o muchos de esos casos la curación se haya debido al tratamiento con cannabinoides, podría haber otras circunstancias (por ejemplo, otros tratamientos simultáneos, cambios de alimentación, interacción con otras enfermedades, etc.) que podrían ser responsables del cambio experimentado por el paciente. Digamos que esos casos individuales, no pueden ser utilizados como una prueba concluyente de que la actividad antitumoral de los cannabinoides en humanos existe, aunque si como un argumento que justifique el desarrollo de estudios clínicos que permitan corroborarla.

Hacia el desarrollo de ensayos clínicos en humanos

De momento hay un número muy limitado de estudios clínicos en los que se haya analizado el efecto de los cannabinoides como agentes antitumorales. Hace unos diez años se desarrolló un primer ensayo clínico piloto en fase I (los estudios en fase I buscan analizar sobre todo la posible toxicidad asociada al tratamiento con un nuevo fármaco) para analizar el efecto de la administración de THC en pacientes con Glioblastoma multiforme (el tipo más agresivo de tumor cerebral) que habían sufrido una recaída del tumor original. En ese ensayo se obtuvieron datos esperanzadores que indicaban que el THC no produce ningún efecto tóxico en los pacientes y que sugerían que éste compuesto es capaz de actuar contra las células del tumor. En todo caso, por el tipo de ensayo desarrollado y el pequeño número de pacientes que se trataron, no se pudieron extraer conclusiones relacionadas con la supervivencia de los pacientes, aunque si sentar las bases para el desarrollo de otros estudios posteriores. Por ejemplo, recientemente ha finalizado un ensayo clínico donde se ha analizado la acción combinada del fármaco Sativex (un fármaco que contiene THC y CBD en las mismas proporciones) y la temozolomida en pacientes con Glioblastoma multiforme recidivado, del que se espera que pronto se hagan públicos los resultados. Igualmente hay otros estudios que acaban de finalizar o que está previsto que empiecen en los próximos meses donde se analizará el efecto de distintos cannabinoides (de manera individual o en combinación con otros fármacos) en tumores cerebrales o tumores sólidos.

Los resultados de estos ensayos (y de otros que se puedan desarrollar en los próximos años) proporcionarán una información muy importante relativa a la actividad antitumoral de los cannabinoides en humanos, así como a las razones por las que estos compuestos pueden ser más o menos eficaces en el tratamiento de un determinado tipo o subtipo de tumor. Esa información será crucial para poder realizar más estudios y determinar a medio-largo plazo si los cannabinoides podrán incorporarse como parte de los tratamientos antitumorales al menos en algunos tipos o subtipos de cáncer.

Situación actual

Teniendo en cuenta todo lo anterior, lo cierto es que en ausencia de resultados de ensayos clínicos (que aún tardarán años en proporcionar datos concluyentes) en este momento no existen evidencias científicas suficientes como para poder afirmar de manera concluyente que el tratamiento con cannabinoides puede contribuir a mejorar las terapias actuales que se administran a pacientes con tumores cerebrales u otros tipos de tumores. Ello hace que no se encuentre autorizada (ni por tanto subvencionada) la administración de fármacos cannabinoides o cannabis medicinal como parte del tratamiento estándar para el tratamiento de esas enfermedades.

En todo caso, dado que existe una evidencia sólida de la actividad antitumoral de los cannabinoides en modelos animales, que la utilización de fármacos cannabinoides ha demostrado su utilidad para aliviar los efectos secundarios de otros fármacos antineoplásicos y que los propios efectos secundarios de los cannabinoides son suaves cuando se comparan con los de otros agentes quimioterapéuticos, muchos pacientes se plantean si la utilización de cannabinoides podría ser de alguna ayuda en el tratamiento de su enfermedad, particularmente cuando otra opciones terapéuticas han fallado.

La recomendación para aquellos pacientes que estén interesados en utilizar los cannabinoides como parte de un tratamiento antitumoral es que consulten con un médico que tenga experiencia en la utilización terapéutica de los cannabinoides (una forma de contactar con ellos podría ser a través de asociaciones de pacientes interesadas en la utilización terapéutica de los derivados del cannabis) y que, por tanto, pueda recomendar la utilización de fármacos cannabinoides (que en algunas ocasiones podrían ser prescritos por ejemplo, como terapia compasiva). Teóricamente también cabría la opción de utilizar extractos o aceites de cannabis de origen controlado que contengan concentraciones conocidas de THC y CBD y que permitan por tanto saber la cantidad de principio activo que está recibiendo el paciente. En todo caso en España y otros países de Europa la utilización de este tipo de extractos que contienen THC no es legal. La administración de aceites o extractos de cannabis de origen no controlado [en los que se desconoce la cantidad de THC y CBD que contienen, así como la posible presencia de agentes contaminantes (por ejemplo, pesticidas, herbicidas, metales pesados o compuestos orgánicos derivados del proceso de extracción)] puede significar un riesgo para el paciente. Igualmente, la sustitución de una terapia convencional por otra únicamente basada en la utilización de cannabinoides no está justificada desde el punto de vista de la investigación básica y preclínica y además privaría al paciente de la posibilidad de beneficiarse de terapias que ya han demostrado al menos un cierto nivel de eficacia. Por ello, en aquellos casos en los que se tome la decisión de probar un tratamiento con cannabinoides en pacientes con cáncer, la situación de partida más lógica sería mantener la terapia que cada paciente esté recibiendo para el tratamiento de su enfermedad y añadir – siempre previa consulta con el oncólogo o al menos con un médico con conocimientos en la materia – de manera progresiva la cantidad apropiada de cannabinoides.

Resumen/Conclusiones

En resumen, hoy en día existen evidencias sólidas que indican que los cannabinoides (particularmente el THC y en menor medida el CBD) tienen actividad antitumoral en modelos animales. Sin embargo, hasta que no haya datos derivados de ensayos clínicos no se podrá determinar si esa actividad antitumoral puede ser útil para el tratamiento del cáncer en humanos. En todo caso, teniendo en cuenta la experiencia acumulada en la utilización clínica de cannabinoides para el tratamiento de otras enfermedades, la baja toxicidad de estos compuestos en comparación con otros fármacos antitumorales y su utilidad como fármacos que pueden aliviar los síntomas asociados al cáncer y las terapias antitumorales, hay un número creciente de pacientes que, dada la situación de urgencia en la que se encuentran, se plantean la posibilidad de incluirlos como parte de sus tratamientos sin esperar a los resultados de esos ensayos clínicos. En esos casos, y a la espera de que se regule de una manera clara la utilización del cannabis medicinal, las principales recomendaciones para evitar situaciones riesgo para el paciente son: consultar siempre con un médico si es posible con experiencia en la utilización terapéutica de cannabinoides (en algunas ocasiones las asociaciones de pacientes interesados en la utilización del cannabis medicinal pueden facilitar ese contacto) y utilizar en los tratamientos (como terapia complementaria y no sustitutiva del tratamiento que ya recibe el paciente) o bien fármacos cannabinoides o bien extractos de origen controlado que contengan cantidades conocidas de THC y CBD (en este último caso hay que puntualizar que los extractos que contienen THC no son legales ni en España ni en otros países de Europa) de manera que se puedan pautar las dosis más adecuadas de esos compuestos que debe recibir el paciente.