El fallo del Sistema Endocannabinoide: una teoría o una realidad?

Por Raquel Peyraube

Dra. Raquel Peyraube es Doctora en Medicina y especialista en Uso Problemático de Drogas, con formación en Psiquiatría, Toxicología, Psicoterapia Psicoanalítica, en temas de Infancia, Adolescencia y Exclusión social y cuenta con 28 años de experiencia. A lo largo de su desempeño ha hecho contribuciones en capacitación, prevención, tratamiento y reducción de daños, incluyendo desarrollos teóricos y metodológicos innovadores con énfasis en cuestiones éticas. ExDirectora Clínica de ICEERS, en la actualidad es asesora ad hoc de la Secretaría Nacional de Drogas de Uruguay en la reforma de la política pública de drogas y del Instituto de Regulación y Control del Cannabis. Es investigadora clínica y miembro de equipos de investigación para el monitoreo de la ley en Uruguay. Integra varios comités científicos internacionales y es miembro activo de la IACM (International Association for Cannabinoid Medicines). Actualmente, dedicada al desarrollo de ensayos clínicos, a la educación médica en cannabis medicinal, la difusión de información y consultorías para la Reforma de las Políticas de Drogas en distintos países.

El Sistema Endocannabinoide (eCS) es un sistema complejo de regulación de la homeostasis (equilibrio del medio interno) del cuerpo humano cuya importancia puede inferirse a partir de los hallazgos de la investigación científica sobre las funciones que cumple y los sistemas fisiológicos con los que se relaciona en salud y enfermedad. Es un sistema de comunicación intercelular, que ha sido caracterizado con todos sus componentes: los ligandos endógenos (AEA y 2-AG), los receptores (CB1 y CB2), los precursores químicos y las enzimas de degradación (FAAH y MAGL). A estas piezas básicas se agregan otros receptores como GPR55 y TRPV1, y ligandos conexos PEA y OEA.

Muchas enfermedades son fallos de los sistemas de regulación. Es el caso de enfermedades del sistema endocrino, las que pueden deberse a un exceso o déficit de la acción de las distintas hormonas. Así, se reconocen las hiper o hipo funciones hormonales, como es el caso del hiper e hipotiroidismo, o la diabetes. Estas alteraciones pueden a su vez ser genéticamente determinadas o adquiridas. No resulta entonces difícil imaginar y comprender que un sistema tan complejo como el eCS también podría presentar fallos genéticos o adquiridos. Dada la ubicuidad de este sistema y de la enorme variedad de mecanismos y acciones que regula, tampoco es difícil comprender que estos fallos podrían expresarse de una forma muy variada, dependiendo del órgano o sistema en el que hubieran ocurrido.

En función de que múltiples enfermedades con síntomas muy disímiles y aparentemente no relacionadas han tenido respuesta positiva al tratamiento con cannabis, se llegó a conjeturar si muchas de las enfermedades que se tratan con cannabis y cannabinoides podrían ser explicadas como fallos estructurales del mismo sistema, o bien como fallos funcionales, es decir, de su propia regulación o capacidad reguladora. Teóricamente esto significaría que podría haber déficits y/o aumentos de los endocannabinoides, de sus receptores o de las enzimas que los producen o destruyen. Otra posibilidad sería que la enfermedad en curso supone una exigencia tan intensa o prolongada que supera la capacidad regulatoria de este sistema. En suma, podrían haber fallos genéticos (errores en los genes que codifican el eCS) o ser adquiridos como consecuencia del impacto de algunas condiciones en el sistema.

Hay mucho camino por recorrer en este sentido. Sin embargo, la investigación provee de datos que han llevado a formular la teoría de la Deficiencia Clínica del Sistema Endocannabinoide (CECD por sus siglas en inglés), por lo menos para aquellas enfermedades que responden al tratamiento con cannabis. E. Russo y otros autores han hecho varias publicaciones sobre este tema. Si bien la primera comunicación de este autor fue en el año 2001 y vuelve sobre el tema con mayor profundidad en 20041, en su último trabajo2, reúne una serie de evidencias actualizadas sobre esta posibilidad.

Dada la importancia fisiológica del eCS, se comprende que una alteración que determine variaciones en los niveles de los endocannabinoides por fallos en la producción o destrucción, y/o de la densidad en más o en menos de los receptores (sitios de acción), puede determinar consecuencias que se reflejen en las funciones primordiales de este sistema: regulación del dolor, del estado de ánimo, de las funciones digestivas y la alimentación, de la inmunidad y del sueño3. Incrementos o disminuciones

en el tono de este sistema se asocian a varios estados patológicos. En algunas situaciones las alteraciones del eCS serían el fallo primario y, en otras, una compensación que desarrolla el eCS frente a algunas condiciones fisiopatológicas para aliviar la sintomatología. De tratarse de una injuria transitoria, la compensación también lo sería.

Según E. Russo la evidencia más fuerte para la existencia del CECD la ofrecen los hallazgos en migraña, fibromialgia y síndrome de colon irritable, condiciones que comparten, además de ser resistentes a tratamiento, algunas características clínicas como ser:

  • la presencia de un estado de hiperalgesia (aumento anormal de la sensibilidad dolorosa)
  • la falta de signos patológicos específicos a nivel de los tejidos
  • la asociación con altos niveles de ansiedad y depresión
  • han sido etiquetadas como enfermedades psicosomáticas o de diagnóstico por descarte
  • y con frecuencia se presentan en la misma persona simultáneamente o diferidas en el tiempo4.

Más allá de estas tres patologías que Russo analiza en base a la evidencia disponible, según él mismo y otros autores, la lista de condiciones clínicas que pueden agregarse es bastante extensa, incluyendo retardo en el desarrollo neonatal, fibrosis quística, causalgia, cólicos infantiles, dismenorrea, abortos frecuentes, hiperemesis gravídica, esclerosis múltiple, síndrome de estrés postraumático y trastorno del espectro autista, entre otras.

En esta revisión de los estudios disponibles se muestran alteraciones en los niveles de los endocannabinoides. Por ejemplo en la migraña los niveles séricos de AEA, o AEA y 2-AG están significativamente descendidos, lo que podría deberse a un aumento en su destrucción.5 Se comprende entonces el alivio que pueden traer los cannabinoides a los pacientes con migraña. Este efecto no estaría mediado por los receptores CB1, sino por los TRPV1, sitios de acción del cannabidiol (CBD). Uno de los estudios de mayor contundencia es el de Sarchielli y colaboradores que muestra una diferencia significativa en los niveles de AEA entre personas que no padecen migraña y las que sí, mostrando valores significativamente más bajos en estas últimas. Concluyen que esto es una fuerte evidencia del fallo del eCS6.

Mi experiencia clínica con estos pacientes va en el sentido de estos hallazgos y me ha permitido constatar una muy buena respuesta al tratamiento con dosis repetidas de CBD, requiriendo dosis muy bajas de THC, por lo que sus efectos adversos casi no se presentan, y en caso que sí, suelen desaparecer bajando las dosis de THC. Luego de tratamiento con cannabinoides, la frecuencia de las crisis migrañosas tiende a reducirse considerablemente. En algunos casos he constatado incluso su extinción, por lo menos durante el tiempo que lleva el seguimiento clínico.

Si nos referimos a la fibromialgia, los hallazgos de la investigación refuerzan la idea de una hipofunción del eCS a nivel central, habiéndose encontrado niveles significativamente descendidos de AEA en el líquido céfalo raquídeo (LCR) de pacientes con esta patología7.

En lo que respecta al síndrome de colon irritable, podemos decir que la representación del eCS en el tracto gastrointestinal es muy rica habiendo receptores tanto de superficie como en el músculo liso intestinal. A modo de resumen podemos decir las funciones más importantes de este sistema a nivel del aparato digestivo son la reducción de la secreción gástrica, la regulación del esfínter esofágico inferior, la reducción de la motilidad del aparato digestivo a todos los niveles (estómago, intestino delgado y colon), la reducción de la secreción intestinal y el control de la sensibilidad visceral. Adicionalmente, se verifica que tienen acción en situaciones que cursan con inflamación y disfunción intestinal. Si se piensa en los síntomas del colon irritable (dolor, espasmos, malestar digestivo, alteración del tránsito intestinal con diarrea o constipación o alternancia de ambos, acompañados de ansiedad) es fácil comprender que éste podría ser explicado por un fallo del eCS. Una vez más, en esta patología también se verificaría una disminución de la AEA, y como lo muestra un estudio en biopsias de intestino de personas con colon irritable, un aumento de las fibras de receptores TRPV1 que podrían explicar la hipersensibilidad y el dolor.8

Otras patologías que sugieren CECD son:

  • Esclerosis múltiple en la que se demuestra una reducción de los niveles de AEA y 2-AG en el LCR
  • Corea de Huntington, la que presenta una marcada reducción de los receptores CB1 y por lo tanto de la actividad del eCS
  • Enfermedad de Parkinson con valores de AEA doble del normal, lo que hace suponer una reacción compensatoria frente a la pérdida progresiva de dopamina y la consecuente disminución del tono eCS
  • Síndrome de estrés postraumático que cursa con reducciones significativas de 2-AG y AEA
  • Depresión, la que hoy tiende a pensarse como una enfermedad degenerativa vinculada a la deficiencia del eCS, al igual que la anorexia nerviosa y el TEA

En todas estas patologías es posible verificar mejoría de los síntomas específicos de estas enfermedades con el tratamiento con cannabinoide. Los resultados positivos también se verifican con la mejoría de la calidad de vida.

Cuando en medicina hablamos de tratamientos, la eficacia esperable es tanto mayor cuanto más incidan éstos en el proceso de producción de la enfermedad. Es lo que llamamos tratamientos fisiopatológicos y éste sería el caso de los cannabinoides. A medida que se confirmen patologías que cursan con un déficit del eCS y que se sumen a la lista de las enfermedades que pueden mejorar con estos tratamientos, al cuestionamiento sarcástico de que los cannabinoides resultan ser la panacea universal, podremos responder que simplemente tratan el fallo existente. Para esto, una vez más reiteramos junto a todo el concierto científico, la necesidad de poder contar con los resultados de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, pero también estudios analíticos y genéticos.

Finalmente, retomando la pregunta inicial de si CECD es una teoría o una realidad, en lo que me es personal, si bien aún falta más evidencia para algunas patologías, me sorprendería que futuros hallazgos dijeran lo contrario. Todo apunta en el sentido de su existencia y realidad, y así lo pensé desde que viniendo del campo del uso problemático de drogas fui incursionando en el estudio y comprensión de estas enfermedades y el eCS. Para una médica clínica es una hipótesis que casi se impone. Es racional y casi se responde empíricamente desde la praxis. Sin lugar a discusión, para su confirmación se requiere de los estudios que aporten las evidencias científicas.

Los estudios también permitirán plantear diferencias conceptuales, como por ejemplo si todas estas enfermedades responden a eCS defectuosos o algunas serían disregulaciones definitivas o transitorias, en cuáles son su causa primaria y cuando fallos secundarias a otras causas.

En fin, a partir de todo lo expuesto pero basándome también en que además de los cannabinoides existen otros compuestos que podrían contribuir a mejorar estos déficits, aprovecho este espacio entonces para hacer una reflexión y propuesta. Las especialidades médicas nunca han sido nombradas por los tratamientos que utilizan. Quiero decir, la especialidad que se ocupa de las enfermedades neurológicas es neurología, de las endocrinas, endocrinología, de las cardiovasculares, cardiología, y así podría seguir. No obstante, en este campo hablamos de medicina cannábica. Sería un campo del quehacer médico que se nombra por algunos de los productos utilizados para los tratamientos. Propongo entonces formalmente que dejemos de hablar de medicina cannábica para pasar a hablar de Endocannabinología, especialidad que se ocupa del estudio y tratamiento de las alteraciones del eCS.

1. Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuroendocrinol Lett. 2004;25:31–39.
2. Russo Ethan B.. Cannabis and Cannabinoid Research. July 2016, 1(1): 154-165. doi:10.1089/can.2016.0009. http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2016.0009
3. McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One. 2014;9:e89566.
4. Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuroendocrinol Lett. 2004;25:31–39.
5. Cupini LM, Bari M, Battista N, et al. Abnormal degradation of endocannabinoids in migrainous women. Cephalalgia. 2003;23:684.
6. Sarchielli P, Pini LA, Coppola F, et al. Endocannabinoids in chronic migraine: CSF findings suggest a system failure. Neuropsychopharmacology. 2007;32:1384–1390.
7. Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM. Hypoactivity of the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent hyperalgesia. J Neurosci. 1998;18:451–457.
8. Akbar A, Yiangou Y, Facer P, et al. Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain. Gut. 2008;57:923–929