ICRS 2018 – Simposio anual de la sociedad internacional de investigación cannabinoide

A principios de Julio (30/06-5/07) se celebró en Leiden, Holanda, el vigésimo octavo simposio anual de la Sociedad Internacional de Investigación Cannabinoide (ICRS) que reunió, como es habitual, a los más reputados exponentes de la investigación básica, preclínica y clínica acerca del sistema endocannabinoide y las moléculas que interaccionan con él.

La fundación CANNA figuraba, junto al Instituto Nacional de Drogodependencias norteamericano (NIDA), como uno de los principales promotores del congreso, en un elenco en el que destacaba la abundante presencia de empresas punteras en el sector, como la británica GW pharmaceuticals, las canadienses Tetra Bio-biopharma o Tilray, la holandesa Bedrocan y la alemana SpectrumCannabis, principal filial europea del gigante canadiense Canopy Growth.

Algo viejo, algo nuevo, algo prestado

La primera jornada comenzaba con una serie de charlas acerca de la evolución de la planta del cannabis y la composición química de las distintas variedades o quimiotipos.

La ponencia inaugural corrió a cargo de John McPartland, osteópata, profesor ayudante en la Universidad de Vermont y colaborador de GW pharmaceuticals, que habló acerca de los orígenes geográficos del cannabis y su centro de origen (COO) en Asia, basándose en registros fósiles de polen. Dichos registros no diferencian típicamente entre el polen de cannabis y el de lúpulo (humulus), dos especies estrechamente relacionadas que divergieron hace 27.8 millones de años. McPartland y sus colaboradores utilizaron "indicadores ecológicos", como la colocalización con plantas esteparias (Artemisia, chenopodiaceae) para identificar las muestras de cannabis, o la presencia de otros tipos de polen que sugirieran un entorno forestal, más favorable al lúpulo. Los registros fósiles de polen de cannabis/humulus más antiguos de Asia datan de hace 19.7 millones de años y proceden del noroeste de la planicie Tibetana, donde las especies esteparias substituyeron a los bosques en el Eoceno.

De vuelta al presente, las siguientes charlas se centraron en diferentes intentos de clasificar las distintas variedades de cannabis en función de su composición química o información genética. Sean Myles, de la Universidad Dalhousie de Nueva Escocia en Canadá, presentó un estudio en el que se habían genotipado más de 25.000 marcadores (SNPs) y analizado 35 metabolitos en una muestra de 149 variedades de cannabis recogida en Holanda, clasificadas como "Índica", "Sativa" o "Híbrida". Tras insinuar una tímida correlación entre terpenos individuales (trans-β-farnesene en el caso de las sativas, mirceno y guaiol para las índicas), conminó a abandonar la terminología índica-sativa a una audiencia que sonrió entre aliviada y cómplice.

Mallory Loflin, del hospital de veteranos de San Diego, California, presentó un enfoque distinto. Partiendo de un conjunto de 106 muestras procedentes de dispensarios de cannabis autorizados, y aplicando una técnica estadística para construir modelos predictivos denominada "análisis de componentes principales", los investigadores encontraron tres perfíles terpénicos que guardaban una modesta relación con la clasificación Índica/Sativa/Híbrida, la cuál desaparecía al eliminar un subgrupo de siete muestras de cannabis. Para terminar, Alisha Holloway, de la compañía Phylos Bioscience, compartió con los asistentes "the galaxy", un modelo de visualización de distancia genética entre variedades de cannabis de gran belleza plástica. Estos esfuerzos no hacen sino poner de manifiesto las enormes dificultades que existen para generar una clasificación del cannabis en función de su composición química y, de acuerdo a la teoría del "efecto séquito", anticipar su efecto terapéutico o psicoactivo.

El plato fuerte del día fue la entrega del premio ICRS a toda una carrera a Cecilia Hillard, una pionera de la investigación cannabinoide. Hillard comenzó sus investigaciones a principios de los años 80 y su laboratorio ha contribuido con más de 200 publicaciones acerca de la interacción de los cannabinoides con el sistema nervioso y vascular, así como la caracterización de los ligandos endógenos y su regulación. En una conferencia extraordinaria acerca del funcionamiento de los receptores CB2 en el sistema nervioso central, Hillard ofreció "algo viejo, algo nuevo, algo prestado" repasando más de 20 años de carrera, desde el descubrimiento de este receptor en 1993 hasta el conocimiento actual. No por casualidad, muchas de las ponencias que precedieron a la entrega del premio, así como diversos pósters estuvieron centrados en los esfuerzos que se están llevando a cabo actualmente para dilucidar la regulación y relevancia fisiológica de los receptores CB2, así como para poner en valor su utilidad como diana terapéutica en ciertos procesos patológicos. Entre estos cabe resaltar la sobreexpressión de CB2 en microglía producida por procesos inflamatorios periféricos y los datos clínicos defendidos por Divya Ramesh en los que se intuía una interesante sinergia con los receptores vanilloides TRPV1.

La sesión final estuvo dedicada en exclusiva al cannabidiol (CBD), un cannabinoide en auge debido a que no produce la intoxicación cannábica característica del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC). Como culmen a varios años de investigación por parte de la farmacéutica GW, la agencia americana del alimento y el medicamento (FDA) aprobó hace pocas semanas el primer fármaco basado en cannabis, el epidiolex, un jarabe oral que contiene un 10% de CBD indicado para aliviar las convulsiones en síndromes de epilepsia refractaria pediátrica como son el Dravet y el Lennox-Gastaut. Las charlas más interesantes fueron a cargo de Saoirse O'Sullivan y Sari Prutchi-Sagi. En la primera se describía un ensayo clínico (sweetPEA) en el que la combinación de CBD y palmitoiletanolamida (PEA) reducía la permeabilidad intestinal causada por la aspirina, indicando un potencial terapéutico de las enfermedades inflamatorias intestinales. La segunda utilizaba el CBD como una estrategia para paliar la enfermedad injerto-contra-húesped, que se produce principalmente tras los transplantes de médula ósea, cuando las células inmunes transplantadas atacan a las células sanas del receptor.

De ratones y hombres

De ratones y hombresFotografía cortesía de Ryan McLaughlin

La segunda jornada estuvo dedicada a la implicación del sistema endocannabinoide en procesos psicopatológicos y de desarrollo del sistema nervioso, tanto como fuente de riesgo como oportunidad terapéutica.

Una de las charlas más interesantes fue la de Ryan McLaughlin, profesor asociado de la Universidad del Estado de Washington acerca de la exposición prenatal al humo de cannabis. El consumo de cannabis durante el embarazo es una preocupación creciente para la salud pública y su investigación presenta serias limitaciones: los estudios longitudinales conllevan un gran gasto de tiempo y dinero, es éticamente inviable incluir grupos de control (placebo, doble-ciego, etc.) y no existe control sobre otras variables como el consumo de alcohol y otras drogas, malnutrición o agentes ambientales. Para tratar de resolver estas limitaciones, el grupo de McLaughlin ha desarrollado un modelo en el que los animales son capaces de autoadministrarse vapor de manera que los investigadores son capaces de controlar la mayor parte de los aspectos del proceso. Utilizando dicho modelo, McLaughlin y sus estudiantes concluyeron que la exposición de la madre al vapor del cannabis en el periodo final de la gestación producía niveles de THC con relevancia fisiológica en la sangre de los fetos. Para estudiar la relevancia de esta exposición sobre el desarrollo cognitivo posterior, estos animales se sometieron a una batería de pruebas comportamentales. Así, los animales expuestos a cannabis antes del nacimiento eran capaces de discernir entre distintas señales visuales y de "desaprender" una tarea para la que se les había entrenado. Sin embargo, presentaban una mayor dificultad para adaptarse a cambios en las tareas y cometían más fallos que los animales que no habían sido expuestos. Aunque resulta difícil extrapolar estos resultados en animales a humanos, el equipo concluía que la exposición prenatal a cannabis podría afectar al desarrollo cognitivo infantil y juvenil del individuo.

Tras la pausa para la comida, el Dr. Daniele Piomelli de la Universidad de California Irvine, editor jefe de la revista oficial del congreso "Cannabis and Cannabinoid research", entregó el primero de los dos premios a jóvenes investigadores a Mario Van der Stelt, profesor de fisiología molecular de la universidad de Leiden. En conferencia de aceptación, el Dr. Van der Stelt se centró en las herramientas químicas que han permitido investigar la formación y la degradación de los endocannabinoides, fundamentalmente la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que son las moléculas con las que el organismo activa los mismos receptores que el THC.

La jornada finalizaba con una nueva ronda de "flash talks" en la que ocho autores que presentaban un póster ese día tenían la oportunidad de hacer una breve descripción (2 diapositivas) del estudio y destacar su póster en la sesión sucesiva. Alrededor de 70 pósters se exhibieron en cada una de las tres sesiones celebradas al final de la jornada en la que los asistentes tuvimos la oportunidad de socializar con los ponentes, en su mayoría estudiantes, en un ambiente más distendido recorriendo los laberínticos y calurosos pasillos del Leidse Schouwburg Stadsgehoorzaal.

Paseo en barca

El tercer día la jornada se vio reducida por la actividad de exteriores programada para todos los asistentes: un paseo en barca por los canales de Leiden hasta llegar casi al mar. Las charlas matinales se centraron en el control que el sistema endocannabinoide ejerce sobre el sistema inmunitario y la percepción del dolor. De nuevo, la palmitoiletanolamida (PEA), una molécula similar en su estructura al endocannabinoide anandamida, y con la que comparte rutas de síntesis y degradación, centró la atención de varias presentaciones por sus acciones antiinflamatorias en modelos animales de arterioesclerosis, metástasis de cáncer de mama triple-negativo y dolor neuropático crónico.

Antes de la excursión en barca, Martin Kaczocha, profesor ayudante de la Universidad Stony Brook de Nueva York, recibía el segundo premio para jóvenes investigadores de la ICRS. En la última década, el trabajo de Kaczocha se ha centrado en uno de los aspectos de mayor controversia dentro de la investigación cannabinoide básica: la existencia de un transportador específico que transporte la anandamida al interior de la célula para su posterior desactivación por parte de la enzima FAAH. Su contribución ha sido crítica para descubrir que una familia de proteínas denominadas "proteínas de unión a ácido graso" (FABP) son capaces de actuar como "barcas moleculares" para transportar compuestos que no se disuelven en agua desde la membrana celular hasta otras membranas en el interior de la célula, salvando así el impedimento que representa el citoplasma, compuesto en su mayor parte por agua. Las FABP son capaces de llevar a cabo esta función de transporte intracelular no solo con la anandamida y moléculas relacionadas (como la PEA), sino también con cannabinoides exógenos como el THC y el CBD. La charla estuvo centrada en estrategias para explotar este tipo de proteínas, en concreto la FABP5, en el tratamiento del dolor, la inflamación y el cáncer.

Señales de humo

La jornada final comenzó con una sesión acerca de la interacción de los cannabinoides con las drogas de abuso como el alcohol y los opiáceos. Una propuesta curiosa que provenía del laboratorio de George Kunos, acerca de cómo el bloqueo de los receptores CB1 periféricos bloqueaban la ingesta voluntaria de alcohol en ratones a través del control sobre una hormona producida en el estómago, la grelina.

La parte más interesante de la jornada la centró la serie de ponencias sobre los ensayos clínicos con cannabis. Algunos tuvieron un cariz puramente investigacional, como fue el caso de los datos sobre las modificaciones en neurotransmisores durante la intoxicación de THC presentados por Natasha Mason de la Universidad de Maastrich.

Ryan Vandrey, de la Universidad Johns Hopkins, presentó una herramienta de recogida de datos para ser usada por médicos y pacientes de cannabis, con el fin de unificar y armonizar la monitorización de estos tratamientos para crear, idealmente, una gran base de datos. La batería de cuestionarios fue preparada por un comité voluntario de expertos dando preferencia a aquellos que estuviesen validados, fuesen escuetos, de libre acceso y disponibles en varias lenguas. El interés por la presentación fue grande, considerando la cantidad de pacientes que ya están tomando algún producto que contiene cannabis al amparo de distintas jurisdicciones locales, estatales o nacionales.

Elisa Pabon, de la Universidad de Chicago, presento una app aún en fase de desarrollo llamada "¿Estoy fumado?", subvencionada por el Instituto Americano de Drogodependencias, que permite al usuario determinar el grado de intoxicación cannábica antes de ponerse al volante.

Por último, la doctora Maria-Fernanda Arboleda, del departamento de oncología de la Universidad McGill y colaboradora de Santé Cannabis en Montreal, presentó unos datos farmacocinéticos acerca de la absorción de cannabis "inhalado" mediante la combustión de un pellet de cannabis en forma herbal, que contenía 25 mg de THC y 5.5 mg de CBD, desarrollado por la empresa Tetra Bio-Pharma. Pese a que este término puede referirse tanto al humo de la combustión como al aerosol de un vaporizador, su utilización a lo largo de la ponencia parecía ocultar de manera deliberada que se tratase de un consumo fumado, dado el consenso generalizado entre los estamentos médicos para evitar esta ruta de administración.

La cena de gala en la iglesia de San Pedro, el patrón de Leiden, fantásticamente decorada para la ocasión, puso punto final al simposio de la ICRS que, si bien contó con algunas ausencias de asistentes habituales como Vicenzo diMarzo, Giovanni Marsicano o Beat Lutz, dio muestras de músculo y capacidad para afrontar el relevo generacional que se avecina tras 28 años de recorrido. En esta ocasión, la representación española estuvo a cargo de los grupos de Julián Romero y José Martínez Orgado, presidente y tesorero respectivamente de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), y de las empresas cordobesas Vivacell Biotechnology y Phytoplant Research, además del patrocinio de la propia Fundación CANNA.