Un recorrido por los antecedentes de la actual investigación en cannabinoides en España

Por Javier Fernández Ruiz

Javier Fernández Ruiz es Doctor en Biología (1986) por la Universidad Complutense de Madrid (UCM). En la actualidad es Catedrático en la Facultad de Medicina de la UCM. Lleva 36 años dedicado a la investigación, habiendo sido autor de múltiples artículos de investigación, capítulos en libros y 5 patentes, e impartiendo conferencias en universidades, centros de investigación y congresos. Actualmente es el Investigador Principal del grupo de investigación CANNABINOIDES-BBM3 del Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la UCM, del CIBERNED, y del IRYCIS. La actividad principal de este grupo se centra en el estudio del potencial terapéutico de los cannabinoides en varias enfermedades neurodegenerativas, actividad en la que colabora con varios grupos nacionales e internacionales. Como Investigador Principal ha dirigido 26 proyectos de investigación. Ha sido Presidente de la "International Cannabinoid Research Society (ICRS)" (2002-2003), así como miembro fundador de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC) desempeñando los cargos de Secretario (2000-2007) y Presidente (2007-2011). En la actualidad es miembro del Consejo Rector del IRYCIS, miembro del Consejo Científico Asesor de la compañía VivaCell Biotechnology Spain, y miembro del Comité Editorial de la revista "British Journal of Pharmacology".

Por Julián Romero

Julián Romero es Doctor en Farmacia (1997) por la Universidad Complutense de Madrid y en la actualidad es Director Académico del Grado en Farmacia de la Universidad Francisco de Vitoria (Madrid). A lo largo de su carrera profesional, el Dr. Romero ha trabajado en centros nacionales e internacionales como la Universidad de Cantabria, la Brown University (Providence, Rhode Island, EEUU) y el Medical College of Wisconsin (Milwaukee, Wisconsin, EEUU). Investigador científico de plantilla en el Hospital Universitario Fundación Alcorcón, ha publicado más de 70 artículos en revistas internacionales relacionados con los cannabinoides y su potencial terapéutico. Es el actual Presidente de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides de la que es miembro fundador. Su grupo de investigación centra sus trabajos en el posible uso de los endocannabinoides en la enfermedad de Alzheimer y mantiene colaboraciones con grupos y empresas de España, Gran Bretaña, Estados Unidos, Israel e Italia. Es también miembro del Consejo Editorial de la revista Journal of Neuroinflammation.

Pasados los años parece evidente que la investigación en cannabinoides en España ha adquirido un elevado grado de madurez y relevancia a nivel internacional. Las referencias a nuestro país siempre destacan la importancia en numerosos ámbitos, sobre todo los relacionados con investigación en terapias cannabinoides para patologías como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, y los desórdenes metabólicos. En un intento de explicar los antecedentes que nos han traído hasta aquí, surge este artículo que no pretende ser una revisión rigurosa sino más bien un reconocimiento a los diferentes hitos que han ido guiándolo a través de los años.

En los años 80, la investigación en cannabinoides en España, a juzgar por las publicaciones científicas recogidas en PubMed, tenía un carácter casi exclusivamente psiquiátrico, asociado con las consecuencias del consumo recreacional de cannabis. Nada hacía sospechar entonces como años después la investigación en cannabinoides daría un vuelco enorme, pasando de la consideración de estas sustancias como un simple factor determinante de ciertas patologías, a ser consideradas como herramientas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades, incluyendo, y esto sí que es una paradoja, diferentes enfermedades psiquiátricas. Los primeros resultados científicos derivados de investigaciones realizadas con animales de laboratorio, pero que aún seguían vinculados a la idea del cannabis estrictamente como una droga de abuso, surgieron a finales de esos años 80 y estaban dirigidos a conocer los efectos neurotoxicológicos de estos derivados cuando se consumen durante la gestación o durante la lactancia. Estos efectos se relacionaron con los llamados "receptores cannabinoides" descritos por Allyn Howlett en esos años, asumiendo que nuestro cerebro, incluso durante el desarrollo, contiene altos niveles de esos receptores en las células neurales, sobre todo en las neuronas. La pregunta fue: ¿para ser activados por qué moléculas? O dicho de otra manera: ¿tiene nuestro cerebro cannabinoides de origen endógeno? Este reto, quizás uno de los más importantes de la "moderna cannabinología", si situamos la identificación de los fitocannabinoides a mitad del siglo XX como el principal reto de la "primera cannabinología", tardó poco en ser descifrado. El año 1992 terminó con la noticia del aislamiento del primer endocannabinoide, la "anandamida", por parte del grupo del Dr. Mechoulam en Jerusalén. Poco tiempo después, el mismo grupo y el del Dr. Sugiura en Japón identificaron el segundo endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol. Estos hechos marcaron un antes y un después en la investigación en cannabinoides, ya que confirmaron algo que ya era vox populi en este campo: que esos receptores, lejos de ser simples dianas para los cannabinoides presentes en una planta, forman parte de un nuevo sistema de regulación en el cerebro, que hoy sabemos que también es activo sobre el tono cardiovascular, el sistema inmunitario, y la función hepática, entre otros. Curiosamente, los ligandos endógenos activos sobre estos receptores son lípidos. En el cerebro, endocannabinoides y receptores cannabinoides controlan el buen funcionamiento de las sinapsis neuronales, lo que permite que ambos participen en la regulación de numerosos procesos funcionales como la memoria, el movimiento, la nocicepción, la recompensa cerebral, la émesis y el apetito, por citar unos pocos. Ese camino, el de identificar un sistema propio del cerebro a partir de la simple investigación en los mecanismos de acción de sustancias con propiedades farmacológicas no es nuevo en investigación. Es la misma historia que ocurrió en los años 70 con la morfina y otros opiáceos, que permitió el descubrimiento del sistema opioide endógeno, y con las benzodiacepinas, que permitieron identificar sitios de regulación alostérica en un receptor del sistema GABAérgico.

Por estas razones, multitud de investigadores, tanto en España como en el extranjero, volvieron sus ojos hacia el estudio del sistema endocannabinoide y decidieron centrar sus esfuerzos en él. Ello fue especialmente relevante en el caso de grupos de investigación procedentes del área de opioides y de lípidos. Los congresos de la Sociedad Internacional de Investigación en Cannabinoides (ICRS) empezaron a dar cabida a comunicaciones científicas que incluían estos aspectos. Los primeros investigadores españoles que participaron en los congresos de la ICRS lo hicieron ya en los albores de esta sociedad, dejando así constancia de la incipiente pero decidida apuesta por la investigación en este campo.

En 1994 se produjo un hecho significativo en el progreso de la investigación en cannabinoides en nuestro país, como fue la visita a España del Profesor Raphael Mechoulam. Esta fue la primera de las muchas visitas posteriores que ha hecho a nuestro país, y en todas ellas hemos podido corroborar que Raphael es un magnífico mentor de los investigadores jóvenes y un apoyo infalible para las propuestas más audaces, y en el que se da algo que tiene un valor incalculable, como es que la mayor sabiduría conlleva también una gran humildad y bonhomía. Aquel primer encuentro con Raphael supuso un definitivo espaldarazo a la investigación en cannabinoides en España, que se tradujo, entre otras cosas, en la realización de diferentes reuniones científicas internacionales auspiciadas por la Fundación Ramón Areces (de forma periódica desde 1998), en las que los investigadores españoles pudieron compartir sus resultados científicos con importantes investigadores internacionales en este terreno, como Roger Pertwee, Billy Martin, Allyn Howlett, Vincenzo Di Marzo y Beat Lutz, entre otros. Apreciar que aquí se hacía buena ciencia en el campo de los cannabinoides contribuyó a otro de los hitos fundamentales de nuestra historia que fue la celebración del congreso anual de la ICRS en El Escorial en julio de 2001. La participación de muchos investigadores españoles produjo un efecto de estímulo y proyección para todos nosotros, logrando una expansión de la investigación en cannabinoides en nuestro país realmente llamativa en el contexto mundial. De esta época (y del impulso que generó) proceden aportaciones tan relevantes como la identificación de las propiedades antitumorales de los cannabinoides, los cambios del receptor CB2 en células de glía activada en enfermedades neurodegenerativas, el potencial de ciertos cannabinoides en esclerosis múltiple y en lesión medular, la relación del sistema endocannabinoide con la neurogénesis en el cerebro adulto, el diseño y síntesis de nuevos cannabinoides con perfiles farmacológicos singulares (inhibidores de la inactivación de endocannabinoides, o ligandos selectivos de los receptores cannabinoides), la relación del sistema endocannabinoide con procesos adictivos, enfermedades mentales o enfermedades metabólicas, y, más recientemente, el potencial del cannabidiol en enfermedades neonatales y pediátricas, la formación de heterómeros a partir de los receptores cannabinoides, la relación del sistema endocannabinoide con la memoria y sus patologías, y la identificación del receptor CB1 en la mitocondria. Junto con Italia, España se convirtió en el motor de la investigación en Europa, tal y como pudo comprobarse en el primer simposio europeo en cannabinoides, que tuvo lugar en Madrid en el año 2003 y que volvería a celebrarse en nuestro país en el año 2009.

El congreso de la ICRS de 2001 celebrado en España representó también un punto de inflexión en cuanto a participación de algunas empresas farmacéuticas con intereses en este campo de investigación. De forma destacada, aquellos años estuvieron dominados por el interés de la compañía francesa Sanofi en el antagonista del receptor CB1, rimonabant para la obesidad, el síndrome metabólico y la adicción, y de la británica GW Pharmaceuticals por el potencial de combinaciones de fitocannabinoides en esclerosis múltiple, dolor, cáncer u otras patologías, y ambas tuvieron (y tienen) importantes colaboraciones con grupos españoles, sobre todo en enfermedades metabólicas, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

Por último (pero no menos importante), para completar este breve recorrido histórico es necesario hacer referencia al nacimiento de la SEIC, Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides, hecho que tuvo lugar en el año 2000 con un único y rápido objetivo que para nada tenía que ver con lo sucedido con esta sociedad científica a lo largo de los siguientes años. El nacimiento de la SEIC fue un simple paso para formalizar la posibilidad de recibir subvenciones de diferentes organismos públicos para el desarrollo de la reunión anual de la ICRS en El Escorial en 2001. Nadie esperábamos más de ello, pero, con el paso de los años, la SEIC ha logrado mantenerse fiel al espíritu que emergió de forma espontánea e inesperada en el mismo momento que fue creada, siempre gracias al altruismo y a la honestidad con los que los diferentes actores de ese proceso empujaron ese crecimiento, esto es, convertirse en la casa y en el foro en el que los investigadores españoles en cannabinoides compartimos los avances en nuestros trabajos. A través fundamentalmente de las Reuniones Anuales que tienen lugar a finales de noviembre, la SEIC realiza una contribución decisiva a la hora de potenciar y enriquecer el trabajo de los investigadores, especialmente de los investigadores más jóvenes, y sirve de elemento catalizador para mantener el altísimo nivel científico de los grupos españoles. El trabajo de los grupos de la SEIC se realiza fundamentalmente en centros universitarios y del CSIC, aunque contando también con la contribución de grupos sitos en hospitales. Acoge también a otros actores que empujan el avance de la investigación en este campo como asociaciones de pacientes, así como a algunas pequeñas empresas que, con una audacia digna de elogio, apostaron (y siguen haciéndolo) por el desarrollo de fármacos relacionados con el sistema endocannabinoide para el tratamiento de algunas patologías. Asociado con ello, es también necesario poner en valor como algunos de los "cannabinólogos" españoles, todos pertenecientes a la SEIC, se han involucrado, a partir de su actividad científica, en las iniciativas de ayuda a pacientes afectados por patologías susceptibles de ser tratadas con cannabinoides o cannabis medicinal, cuyo primer embrión nació en Cataluña en el año 2005 con algunos estudios clínicos y la posibilidad de uso compasivo de algunas formulaciones cannabinoides, y que actualmente tiene como proceso clave la constitución del Observatorio Español de Cannabis Medicinal en el año 2015.

En definitiva, se puede decir con orgullo que la investigación en cannabinoides en España es un ejemplo de éxito derivado del trabajo y el talento de muchos investigadores, lo que ha permitido situar a nuestro país en el mapa de la excelencia en este campo de la investigación científica.