De invloed van cannabidiol op de regulatie van menselijke genen

Cannabidiol (CBD) is een van de meest voorkomende cannabinoïden in de Cannabis sativa L.-plant. In 2018 publiceerde de Wereldgezondheidsorganisatie een kritische beoordeling, waaruit op basis van een aantal gecontroleerde en open-labelonderzoeken bleek dat CBD over het algemeen goed wordt verdragen, veilig in het gebruik is en geen risico op misbruik kent.

CBD heeft een breed spectrum aan biologische effecten, met mogelijk een positieve werking bij verschillende aandoeningen, zoals angst, ontstekingen, neuropathische pijn en neurologische aandoeningen. De huidige gedachte is dat CBD veel verschillende doelen in het lichaam kan beïnvloeden en dat de effecten ervan te danken zijn aan meerdere moleculaire werkingsmechanismen. CBD activeert verschillende receptoren en moduleert nog vele anderen. Het bindt zich ook aan enzymen en beïnvloedt hun activiteit. CBD vertraagt bijvoorbeeld de cytochroom P450-enzymgroep in de lever. Daarom moeten we wel voorzichtig zijn met het combineren van CBD met bepaalde medicijnen, want cytochroom P450 speelt een rol in het elimineren van veel medicijnen uit ons lichaam. Gezien deze brede interactie met receptoren, enzymen, ionkanalen en transporters, kunnen we aannemen dat CBD ongeveer 100 of meer moleculaire doelen en receptoren in ons lichaam kan moduleren en beïnvloeden. De klinische werkzaamheid van CBD is op dit moment nog niet volledig bekend. Bewijzen afkomstig uit gerandomiseerde klinische onderzoeken, in vitro- en in vivo-modellen en klinische observaties ondersteunen het gebruik van CBD bij veel aandoeningen en klinische situaties. In de klinische praktijk zien we vaak dat patiënten meer positieve effecten ervaren dan alleen een beter klinisch resultaat: dit komt door het omvangrijke netwerk van interacties.

De mens beschikt over een buitengewone genetische architectuur. Er zijn naar schatting 20.000 tot 25.000 genen gecodeerd in ons DNA. Hierin wordt al onze informatie opgeslagen. Elke cel bevat informatie over het hele organisme. Ondanks de enorme complexiteit van de menselijke fysiologie is het aantal genen dat wij bezitten opmerkelijk genoeg vergelijkbaar met dat van andere soorten, en soms zelfs kleiner. Bijvoorbeeld de rondworm (Caenorhabditis elegans) heeft ongeveer evenveel genen als de mens (ongeveer 20.000) en sommige planten, zoals rijst (Oryza sativa) hebben bijna twee keer zoveel genen als mensen – ongeveer 40.000. Paris japonica, een plant met stervormige bloemen die oorspronkelijk uit Japan komt, is recordhouder met het grootste bevestigde genoom dat ongeveer 50 keer groter is dan dat van de mens.

Afbeelding: de grootte van de genoom (een vergelijking tussen diverse soorten)

Genregulatie

Hoewel mensen blijkbaar niet de grootste verzameling genen bezitten, worden we beschouwd als een van de meest complexe organismen wanneer het aankomt op biochemie, anatomie, cognitie en gedrag. Onze complexiteit komt niet voort uit het aantal genen dat we hebben, maar uit de manier waarop die genen worden gereguleerd, tot expressie komen en met elkaar interageren in biologische netwerken. We beschikken over zeer complexe genregulatiemechanismen die bepalen of genen worden aangezet of uitgezet. Onze genen zorgen ervoor dat onze biologische functies op het juiste moment, op de juiste plaats en met de juiste intensiteit plaatsvinden. Hoewel alle zoogdieren een vergelijkbaar aantal genen hebben, zijn het de verschillen in genregulatie die de unieke eigenschappen van elke soort bepalen. In elke cel is slechts één specifieke set genen actief en de genexpressie moet nauwkeurig gereguleerd worden als reactie op interne en externe signalen. De belangrijkste processen in genregulatie zijn epigenetische modificaties (deze veranderingen werken als schakelaars of dimmers die bepalen of een gen actief of inactief is, zonder het gen zelf te veranderen), transcriptiefactoren (eiwitten die zich aan specifieke delen van het DNA hechten om dat gen te stimuleren of te remmen) en microRNA (kleine moleculen die de genactiviteit controleren).

Een goede genregulatie is cruciaal voor het behoud van de cellulaire en algemene gezondheid. Een verstoorde genexpressie kan niet alleen verschillende symptomen veroorzaken, maar kan zelfs leiden tot ongecontroleerde celgroei (zoals bij kanker) of celdood, wat kan bijdragen aan het ontstaan van allerlei ziekten.

CBD en genexpressie

Genregulatie in de mens wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder onze omgeving, voeding en plantaardige stoffen zoals cannabidiol (CBD). Er is aangetoond dat CBD de genexpressie beïnvloedt door de interactie met specifieke moleculaire routes. De interactie met een specifieke receptor, de zogenaamde peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), is een belangrijk mechanisme waardoor CBD een effect kan hebben. PPARγ is een transcriptiefactor die een rol speelt bij de regulering van het glucosemetabolisme, de opslag van vetzuren en de insulinegevoeligheid. Het moduleert ook ontstekingen en oxidatieve stressreacties. Wanneer PPARγ wordt geactiveerd, bindt het zich aan specifieke DNA-sequenties, de zogenaamde PPAR-responselementen (PPRE's), die de transcriptie reguleren van genen die betrokken zijn bij deze essentiële biologische processen. De rol van PPARγ is met name van belang bij een aantal van de meest voorkomende ziekten in de moderne samenleving, zoals diabetes type 2, obesitas, kanker en neurodegeneratieve aandoeningen.

Het vermogen van CBD om PPARγ te activeren werd voor het eerst benadrukt in een aantal onderzoeken die de ontstekingsremmende en neuroprotectieve eigenschappen van CBD aantoonden. Er is aangetoond dat CBD zich bindt aan PPARγ en dit activeert, wat leidt tot de upregulatie (het vergroten van de respons op een stimulus) van genen die ontstekingsremmende effecten bevorderen en beschermen tegen neuronale schade. Deze interactie is cruciaal bij ziekten als epilepsie, Alzheimer en Parkinson, waarbij neuro-inflammatie en oxidatieve stress bijdragen aan de progressie van de ziekte.

Bovendien is de activering van PPARγ door CBD in verband gebracht met de onderdrukking van de proliferatie en uitzaaiing van kankercellen. Uit onderzoek is gebleken dat de activering van PPARγ in bepaalde soorten kankercellen de celcyclus kan stoppen en apoptose (geprogrammeerde celdood) kan veroorzaken. Dit suggereert dat de antitumorale eigenschappen van CBD mogelijk deels via deze weg werken.

Aangezien cannabinoïde receptoren en PPAR's, met name CB2R en PPARγ, biologische relevantie hebben getoond bij veelvoorkomende pathologische aandoeningen, hebben onderzoekers ook zogenaamde 'multitargeting-strategieën' onderzocht, waarbij cannabinoïde receptoren en PPARγ gelijktijdig worden geactiveerd. Dit wordt ook wel 'dual targeting' genoemd. Dit blijkt een veelbelovende therapeutische strategie te zijn voor het activeren van de CB2R- en PPARγ-receptoren, omdat deze een belangrijke rol spelen bij het reguleren van ontstekingen, immuunreacties en metabolische processen. Deze dubbele activering van CB2R en PPARγ is gericht op het verbeteren van de therapeutische werkzaamheid door zowel de immuun- als de metabole routes te moduleren. Deze strategie is onderzocht bij verschillende aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve ziekten (zoals Alzheimer en Parkinson), auto-immuunziekten (zoals multiple sclerose) en stofwisselingsziekten (waaronder obesitas en diabetes). Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat de combinatie van CB2R- en PPARγ-activering synergetische werkingen kan opleveren. Een gecombineerde multitarget-activering kan daarom een waardevolle strategie zijn in de behandeling van sommige chronische ziekten. Hieronder volgt een korte beschrijving van een aantal gebieden waarin al veelbelovend onderzoek is gedaan:

1. Metabool syndroom en diabetes 2  
   Het metabool syndroom en diabetes type 2 komen steeds vaker voor in onze samenleving. Elk jaar komen er veel nieuwe gevallen bij, vooral bij jongeren. Het gebruik van CBD om de cannabinoïde receptor 2 te moduleren en de PPARγ te activeren zal effect hebben op zowel de ontsteking als het glucosemetabolisme. Dit kan helpen bij het reguleren van het lipidenmetabolisme, het verbeteren van de insulinegevoeligheid en het verminderen van chronische ontstekingen. Dit kan mogelijk evenwichtigere therapeutische resultaten opleveren dan een behandeling die zich alleen op één receptor richt.
2. Angst en PTSS
   Cannabidiol heeft een belangrijk effect op de consolidatie van angstherinneringen, met name in relatie tot het verminderen van de expressie van angstherinneringen en het verdoven of wissen van angstbelevenissen. Onderzoek suggereert dat CBD kan helpen bij het verstoren van het reconsolidatieproces van angstige herinneringen of het versterken van het proces dat deze herinneringen kan uitdoven. Beide zijn van cruciaal belang bij het behandelen van aandoeningen zoals posttraumatische stressstoornis (PTSS) en andere angststoornissen. Cannabinoïde receptoren (CB1 en CB2) en PPARγ zijn belangrijke regulatoren van de reactie van onze hersenen op angst en onrust. Ze vormen dan ook een belangrijk doelwit bij de behandeling van angst en PTSS.
3. Permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière na ischemie (zoals een beroerte)
   Ischemie leidt vaak tot de afbraak van de bloed-hersenbarrière, wat de permeabiliteit verhoogt, waardoor schadelijke stoffen en immuuncellen de hersenen kunnen binnendringen. Dit verergert de ontsteking en neuronale schade. Onderzoeken suggereren dat CBD de bloed-hersenbarrière kan stabiliseren en de permeabiliteit ervan kan verminderen door in te werken op de cannabinoïde receptoren en PPARγ. Dit beschermende effect is deels te danken aan het vermogen van CBD om neuro-inflammatie te verminderen en de antioxiderende eigenschappen, die bijdragen aan de beschermende effecten. Onderzoek toont aan dat CBD als therapeutisch middel gebruikt zou kunnen worden bij aandoeningen waarbij het behoud van de bloed-hersenbarrière cruciaal is voor herstel.
4. Systemische sclerose (sclerodermie)  
   Bij auto-immuunziekten, zoals systemische sclerose (SSc), die gekenmerkt worden door overmatige ontsteking, fibrose en ontregeling van het immuunsysteem, zou een dubbele activering van CB2R en PPARγ een rol kunnen spelen in het verminderen van fibrose en immuunhyperactiviteit. Activering van CB2R vermindert de infiltratie en ontsteking van immuuncellen, terwijl PPARγ helpt bij het reguleren van fibrose door de overmatige collageenproductie, een kenmerk van sclerodermie, te remmen.
5. Multiple sclerose (MS)
   Bij multiple sclerose, een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem het centrale zenuwstelsel aanvalt, bieden CB2R en PPARγ een complementair positief effect. De activering van CB2R beperkt immuungemedieerde schade en vermindert neuro-inflammatie, terwijl PPARγ de microgliale activiteit en neuro-inflammatie moduleert en neuronale bescherming bevordert. Uit onderzoek is gebleken dat PPARγ-agonisten demyelinisatie verminderen en de neuroprotectie verbeteren. Dit maakt deze tweevoudige aanpak zeer veelbelovend in de behandeling van MS.
6. Ziekte van Alzheimer
   Neuro-inflammatie en oxidatieve stress spelen een cruciale rol in de progressie van de ziekte van Alzheimer. Er is aangetoond dat zowel cannabinoïde receptoren als PPARγ-activering neuroprotectieve effecten hebben. CBD vermindert de activering en ontsteking van microglia, terwijl de activering van PPARγ helpt bij het beheersen van oxidatieve stress, het bevorderen van de verwijdering van amyloïde-bèta en het verbeteren van de mitochondriale functie. Dit zijn allemaal factoren die van essentieel belang zijn in het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer.
7. Kanker
   Bij kanker kan de dubbele activering van CB2R en PPARγ de tumorprogressie remmen met ontstekingsremmende, antiproliferatieve en pro-apoptotische mechanismen. Er is aangetoond dat de activering van de cannabinoïde receptor type 2 in kankercellen de tumorgroei vermindert door proliferatie te remmen en apoptose te bevorderen. PPARγ heeft vergelijkbare antitumorale eigenschappen, waaronder het remmen van celgroei, het verminderen van metastasering en het veroorzaken van de dood van kankercellen. Deze dubbele activering kan een synergetische aanpak bieden bij de behandeling van kanker, vooral bij kankersoorten die gepaard gaan met chronische ontstekingen.

Conclusie

Het vermogen van CBD om genregulatie te beïnvloeden, met name via de interactie met PPARγ, biedt nieuwe interessante mogelijkheden voor therapeutische interventies. De activering van PPARγ door CBD lijkt veelbelovend in de behandeling van een grote verscheidenheid van aandoeningen. Dankzij nieuw onderzoek krijgen we een beter inzicht in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het vermogen van CBD om genexpressie te moduleren.

Naarmate het onderzoek vordert, zou de rol van CBD bij genregulatie een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van nieuwe, gerichte therapieën voor complexe ziekten. Dit biedt hoop voor patiënten met aandoeningen die tot nu toe moeilijk te behandelen zijn. Hoewel de preklinische studies veelbelovend zijn, is er meer klinisch onderzoek nodig om het potentieel van CBD en de effecten van deze veranderingen in het genexpressieprofiel volledig te begrijpen. Zo moet er vastgesteld worden hoe de genmodulatie van CBD de gezondheidsresultaten op de lange termijn beïnvloedt, vooral bij complexe multifactoriële ziekten zoals kanker, neurodegeneratie en auto-immuunziekten. Bovendien moet de variatie in individuele reacties op CBD, beïnvloed door factoren als genetica, dosering en toedieningsmethoden, zorgvuldig worden bestudeerd om de therapeutische toepassing ervan te optimaliseren.

Naarmate de wetenschap zich verder ontwikkelt, zal het steeds duidelijker worden hoe CBD kan worden geïntegreerd in gepersonaliseerde behandelingen voor een betere gezondheid. CBD biedt de mogelijkheid om het landschap van medische behandelingen te veranderen en te verbeteren, maar dit vereist rigoureus bewijs om nieuwe moleculaire inzichten te kunnen vertalen naar behandelingen voor patiënten.

Bronnen:

Khosropoor S, Alavi MS, Etemad L, Roohbakhsh A. Cannabidiol Goes Nuclear: The Role of PPARγ. Phytomedicine. 2023; DOI: 10.1016/j.phymed.2023.154771.

O'Sullivan SE. An update on PPAR activation by cannabinoids. Br J Pharmacol. 2016 Oct;173(12):1899-910. doi: 10.1111/bph.13497. PMID: 26585190; PMCID: PMC4911841.

Lago-Fernandez A, Zarzo-Arias S, Jagerovic N, Morales P. Relevance of Peroxisome Proliferator Activated Receptors in Multitarget Paradigm Associated with the Endocannabinoid System. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(3):1001. https://doi.org/10.3390/ijms22031001

Esposito G, Scuderi C, Valenza M, Togna GI, Latina V, De Filippis D, Cipriano M, Carratù MR, Iuvone T, Steardo L. Cannabidiol reduces Aβ-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARγ involvement. PLoS One. 2011;6(12). doi: 10.1371/journal.pone.0028668. PMID: 22163051; PMCID: PMC3226620.

Granja AG, Carrillo-Salinas FJ, Pagani A, Gómez-Cañas M, Negri R, Navarrete C, Mecha M, Mestre L, Fiebich BL, Cantarero I, Tolón RM, Hillard CJ, Guaza C. A Cannabidiol (CBD) derivative attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis by modulating the PPARγ pathway. Neuropharmacology. 2019 Jan;144:159-169. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.10.026. PMID: 30389361.

Fernández-Ruiz J, Moro MA, Martínez-Orgado J. Cannabinoids in neurodegenerative disorders and stroke/brain trauma: from preclinical models to clinical applications. Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):793-806. doi: 10.1007/s13311-015-0373-0. PMID: 26347359; PMCID: PMC4633651.

Ramer R, Heinemann K, Merkord J, Rohde H, Salamon A, Linnebacher M, Hinz B. COX-2 and PPAR-γ confer cannabidiol-induced apoptosis of human lung cancer cells. Mol Cancer Ther. 2013 Jan;12(1):69-82. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0335. PMID: 23108619.

Patsenker E, Stoll M, Millonig G, Agaimy A, Wissniowski TT, Schneider V, Mueller S, Bartsch B, Brenneisen R, Zimmer A, Stickel F. Cannabinoid receptor type I modulates alcohol-induced liver fibrosis. Hepatology. 2011 Jul;54(1):196-206. doi: 10.1002/hep.24332. PMID: 21538442.