(Endo)cannabinoïden en het circadiane ritme, de gevolgen voor slaap

Door Tanja Bagar

Dr. Tanja Bagar is een microbioloog met een doctoraat in de biogeneeskunde. Ze heeft uitgebreide onderzoekservaring opgedaan in de biotechnologie, moleculaire biologie en celsignalering in laboratoria in Slovenië, Duitsland en het VK. Ze heeft zich met name gericht op het endocannabinoïde systeem en de actieve stoffen uit cannabis/hennep. Haar werk leidde tot de oprichting van het Internationale Instituut voor Cannabinoïden (ICANNA), waar ze de CEO is en voorzitter van de Expert Council. Ze is ook adjunct-directeur en hoofd R&D bij een milieubedrijf. Ze is ook actief op academisch gebied. Ze doceert microbiologie en is de decaan van de masteropleiding Ecoremediaties aan de faculteit Alma Mater Europaea.

Door Erhan Yarar

Dr. Erhan Yarar is een arts in translationele geneeskunde met 20 jaar ervaring op het gebied van pediatrische en volwassen oncologie, endocrinologie en meer recent in de psychiatrie. Hij is afgestudeerd aan Hacettepe University/Turkije en behaalde verschillende certificaten aan de University of Harvard School of Medicine/VS. Hij heeft samengewerkt bij de medische behandeling van patiënten over de hele wereld, waaronder in de VS, Japan, Israël, Duitsland, Turkije en Cyprus. Hij past zowel alternatieve en complementaire geneeskunde toe, naast de conventionele geneeskunde. Hij is emeritus-lid van de International Cannabis Research Society en ICANNA. Hij heeft ervaring met de toediening van cannabinoïden zoals CBD, THC, CBG en een breed spectrum van terpenen aan zijn patiënten. Hij heeft veel artikelen geschreven, waaronder ook over depressie, diabetes en andere medische aandoeningen met betrekking tot het endocannabinoïde systeem (ECS) en het potentieel van cannabinoïden in medische behandelprotocollen.

Alle levende wezens hebben dagelijkse cyclische patronen, dit wordt soms ook het circadiane ritme of slaap-waakritme genoemd. De naam komt van het Latijnse woord 'circa', wat 'omstreeks' betekent. Alle wezens die op aarde leven worden beïnvloed door dag/nacht cycli en de omwenteling van de aarde om de zon. We voelen allemaal deze regelmatige externe veranderingen en synchroniseren hiermee onze fysieke activiteiten, zoals gedrag, eetlust, metabolisme, rusten, regeneratieve beweging en immuun functie, en vergroten daarmee onze overlevingskansen.

Vanaf de eerste levensvormen zien we de alomtegenwoordige intrinsieke biologische 'klokken'. Deze zijn gedurende het hele evolutieproces bewaard gebleven en coördineren de ritmische fysiologische en biochemische veranderingen die een reactie zijn op licht/donker. Dit is de meest dominante en krachtige stimulus die we aantreffen bij zoogdieren. Omgevingssignalen, 'zeitgebers' genoemd, bepalen de fase in de cyclus, in verhouding tot de externe tijd, in een proces dat 'entrainment' wordt genoemd. De respons van de circadiane klok op zeitgebers hangt zowel af van de sterkte van de stimulus als van de specifieke fase in het 24-uursritme waarin deze plaatsvindt. Zeitgebers kunnen de circadiane klok vooruit- of achteruitzetten, zodat deze synchroon loopt met de zonnetijd, de daadwerkelijke tijd op een locatie.


Foto: Institute Icanna

Het circadiane ritme wordt endogeen gecreëerd door genetisch gecodeerde moleculaire klokken of 'klokgenen', waarvan de activiteit en producten de cyclische veranderingen in onze fysiologie produceren met een interval van ongeveer 24 uur. De circadiane klok wordt genetisch gecontroleerd en mutaties in klokgenen kunnen het ritmische gedrag bij mensen, maar ook bij insecten, planten, schimmels en bacteriën, veranderen. De circadiane klok is een autonoom, intrinsiek tijdwaarnemingssysteem en vormt een zelfregulerende opeenvolging van expressie, opbouw en afbraak van klokgenproducten. Dit leidt vervolgens tot schommelingen in de biochemie, fysiologie en gedrag. Bij dieren reguleert de moleculaire klok de expressie van genen in het hele lichaam, waardoor de activiteit en functie van verschillende cellen en organen tijdelijk worden gecontroleerd. De normale circadiane fysiologie wordt gecreëerd door een hiërarchisch netwerk van centrale en perifere klokken.


Source: Patke A, Young MW, Axelrod S. Molecular
mechanisms and physiological importance of circadian
rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84.
doi: 10.1038/s41580-019-0179-2.
Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.

De centrale circadiane pacemaker bevindt zich in de suprachiasmatische kernen (SCN). Dit is een heel klein deel van de hersenen in de hypothalamus, direct boven het optisch chiasma. Dit deel ontvangt informatie over de tijd van de dag doordat de intrinsiek lichtgevoelige cellen (ipRGC's) daglicht waarnemen. Moleculaire klokken worden niet alleen in de SCN aangetroffen, maar in vrijwel alle weefsels en cellen van het lichaam. Deze worden 'perifere klokken' genoemd en het is bewezen dat ze voorkomen in de lever, longen, nieren, hart, skeletspieren, vetweefsel en vele andere weefsels. Een uitzondering zijn de embryonale stamcellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen, die geen functionele moleculaire klokcyclus lijken te vertonen. Er is een overvloed aan bewijs dat de centrale klok en de perifere klokken essentieel zijn voor het functioneren van de organen en het lichaam als geheel. De informatie over de inwendige tijd van de dag wordt via hormonen, het sympathische zenuwstelsel (SNS), het parasympathische zenuwstelsel (PNS), de inwendige lichaamstemperatuur en het endocannabinoïde systeem (ECS) naar de rest van het lichaam gestuurd.

Het is aangetoond dat de synchronisatie van de inwendige klok met de tijd van de omgeving de levensduur verlengt, terwijl een intrinsieke cyclus die niet overeenkomt met de natuurlijke dag-nachtcycli de levensduur juist verkort.

Een verkeerde afstemming van de interne klok op het omgevingsritme is schadelijk voor de gezondheid en conditie van alle soorten. Onderzoek heeft aangetoond dat een niet-afgestemde interne klok erger is dan helemaal geen klok hebben.

De wisselwerking tussen het endocannabinoïde systeem en het circadiane ritme

De organen en weefsels in het hele lichaam met centrale en perifere circadiane klokken hebben ook een functioneel endocannabinoïde systeem; ze brengen cannabinoïde-receptoren tot expressie en/of produceren endocannabinoïden. De expressie van cannabinoïde receptor 1 (CB1) is al bewezen in de hypothalamus, inclusief de SCN, en de aanwezigheid van andere componenten van het endocannabinoïde systeem is aangetoond in andere systemen, organen en weefsels in het lichaam. Endocannabinoïden zijn lipofiele (vetminnende) moleculen die fungeren als retrograde signaalmoleculen (van postsynaptisch naar presynaptisch) en worden geproduceerd door de postsynaptische cel. Nadat ze de synaptische spleet zijn binnengegaan, activeren ze de cannabinoïde-receptoren op de presynaptische cel om de neuronale prikkelbaarheid te reguleren. Er zijn sterke recente bewijzen dat astrocyten een belangrijke rol spelen in deze retrograde signalering als een manier om de reacties op cannabinoïden nauwkeuriger af te stemmen. In de SCN, de centrale circadiane pacemaker, stemmen astrocyten niet alleen de retrograde reacties af, maar spelen ze ook een actieve rol bij het integreren van informatie over de tijd van de dag in het SCN-netwerk.

Endogene cannabinoïde-signalering is erkend als een alomtegenwoordig signaleringssysteem dat de intercellulaire communicatie in meercellige organismen coördineert. Het is aangetoond dat het ECS en de manipulatie ervan door exogene cannabinoïden van invloed zijn op het slaap/waakritme, het reguleren van de lichaamstemperatuur, eetlust en vetopslag, de regulering van autonome en endocriene functies door het het centrale zenuwstelsel (CZS), beloningsgestuurd gedrag, gastro-intestinale functie, humeur en zintuiglijke waarneming. Al deze processen hebben een cyclisch circadiaan ritme. Het ECS heeft een modulerende rol en handhaaft de homeostatische intracellulaire omgeving; in zekere zin bewaakt het ons innerlijke evenwicht.

Het ECS is in verschillende opzichten verweven met het circadiane ritme, sommige wijzen op 'stroomafwaartse' en andere op 'stroomopwaartse' regulering. De hoeveelheid endocannabinoïden, hun degraderende en synthetische enzymen en hun receptoren vertonen allemaal weefselspecifieke dagelijkse veranderingen, wat aangeeft dat het ECS 'stroomafwaarts' is van de circadiane regelaars. Aan de andere kant beïnvloeden de exogene en endogene cannabinoïden veel belangrijke fysiologische processen die een circadiaan ritme vertonen: slaap-waakzaamheid, lichaamstemperatuur, HPA-endocriene afscheidingen, eetlust, leervermogen en geheugen, en bewegingsactiviteiten. Deze bevindingen geven aan dat het ECS 'stroomopwaarts' is van circadiane processen. Recente onderzoeksgegevens zouden erop wijzen dat het ECS fungeert als een schakel tussen de circadiane regelaars (de intrinsieke klokken) van de suprachiasmatische kern en de daaropvolgende fysiologische reacties.

Het is interessant dat het ECS zelf ook een ritmisch gedrag vertoont. Er zijn specifieke cyclische patronen gemeld in drie belangrijke componenten van het ECS, namelijk het endocannabinoïde weefselgehalte, de CB1-receptorexpressie en in de enzymen die de synthese en afbraak van endocannabinoïden regelen, wat een nauwe correlatie met de circadiane cyclus benadrukt. Dagelijkse ritmische schommelingen zijn goed gedocumenteerd voor de neurotransmitter anandamide. Gezonde mensen hebben een drie keer hogere plasmaconcentratie bij het ontwaken dan vlak voor het slapengaan. Deze dynamiek raakt ontregeld bij slaapgebrek. Anandamide wordt over het algemeen in lage concentraties aangetroffen in de hippocampus tijdens de slaap en in hogere concentraties in de actieve fase. Ook is het interessant dat het gehalte in de hippocampus van 2-AG hoger was tijdens de inactieve fase en lager in de actieve fase. Een vergelijkbare dynamiek is ook aangetroffen voor de CB1-receptor. Bij het activeren van de cannabinoïde-receptoren veranderen de circadiane reacties van het lichaam; de CB1-activering blokkeert de faseveranderingen van het circadiane gedrag die beïnvloed worden door licht en verhoogt de neuronale activiteit binnen de SCN door de presynaptische GABA-emissie te verminderen.

Gevolgen voor de slaap

Er is een interessant verband tussen de twee systemen in de pijnappelklier, een hersengebied dat melatonine synthetiseert en afscheidt. Melatonine is een van serotonine afgeleid hormoon dat slaappatronen moduleert in zowel circadiane als seizoensgebonden cycli. Deze klier ontvangt multisynaptische signalen van de suprachiasmatische kern - de centrale circadiane klok - en brengt alle ECS-componenten tot expressie. De CB1-receptoren zijn aanwezig in zowel de pinealocyten als op de uiteinden van sympathische afferenten van de klier, en de enzymen voor synthese en de afbraak van de endocannabinoïden van het ECS worden geproduceerd in de pijnappelklier. Het is bekend dat cannabinoïden de productie van melatonine beïnvloeden, aangezien tetrahydrocannabinol (THC) en andere plantaardige cannabinoïden de melatoninesynthese in de pijnappelklier verminderen via een niet-CB1-receptorafhankelijk mechanisme.

Er is voldoende bewijs dat het ECS de organisatie van de slaap beïnvloedt. Het speelt een rol in de controle van de slaap-waakcyclus. Beschikbare gegevens tonen aan dat het ECS de slaaptoestand handhaaft en/of bevordert. Anandamide veroorzaakt een afname van de waakzaamheid en een toename van slow wave sleep (SWS of trage slaap) en rapid eye movement sleep (REMS of REM-slaap). Onderzoek heeft ook aangetoond dat acute toediening van THC een afname van REMS veroorzaakt en de slow-wave-slaap verhoogt. Daarentegen blijkt dat de chronische toediening de SWS vermindert en inconsistente effecten heeft op de REMS. Verder bewijs ter ondersteuning dat het ECS een rol speelt bij de regulering van de slaap komt voort uit onderzoeken die aantonen dat de CB1-receptordichtheid aanzienlijk toeneemt tijdens de inhaalfase na slaapgebrek. Dit geeft aan dat verhoogde ECS op het niveau van de receptor een rol kan spelen bij het homeostatische herstel na slaaptekort.

In lijn met dit recente onderzoek suggereren de bevindingen dat cannabinoïden erg nuttig kunnen zijn bij slaapstoornissen. Tetrahydrocannabinol (THC) kan de slaaplatentie verminderen, maar kan bij chronisch gebruik de slaapkwaliteit op de lange termijn verslechteren. Cannabidiol (CBD) zou een therapeutische rol kunnen spelen in de behandeling van slapeloosheid, met name voor REM-slaapgedragsstoornissen en overmatige slaperigheid overdag. Van synthetische cannabinoïden, zoals nabilone en dronabinol, is aangetoond dat ze een positief effect kunnen hebben bij obstructieve slaapapneu vanwege hun modulerende effecten op serotonine-gemedieerde vormen van apneu. Het is ook aangetoond dat nabilone nachtmerries kan verminderen die veroorzaakt worden door PTSS (posttraumatische stressstoornis) en dat het de slaap verbetert bij patiënten met chronische pijn.

Conclusies

Veel fysiologische processen worden gereguleerd door circadiane ritmes, en er is steeds meer bewijs dat de ontregeling van circadiane ritmes, of een verkeerde afstemming in de circadiane ritmiek die kan ontstaan in de moderne menselijke samenleving, ziekten kan veroorzaken. Het ECS lijkt een cruciale schakel te zijn tussen de circadiane klokken en de daaropvolgende reacties, en geeft een bidirectionele relatie aan tussen ECS-signalering en de circadiane processen. Zowel plantaardige als synthetische cannabinoïden lijken een enorm potentieel te hebben om onevenwichtigheden in de circadiane ritmiek en de slaap te reguleren. Cannabinoïden hebben een basale evenwichtsfunctie en moduleren de activiteit van de SCN en de centrale circadiane pacemaker, naast de andere circadiane klokken in het hele lichaam, wat bijdraagt aan de algemene gezondheid en het welzijn.

Er is een bijzonder interessante wisselwerking tussen het ECS, de circadiane ritmiek en slaap. Aangezien slapeloosheid en andere slaapstoornissen een veelvoorkomende aandoening zijn die gepaard gaat met verhoogde gezondheidsrisico's, is het potentieel van cannabinoïden om de slaap te bevorderen zeer belangrijk. Slapeloosheid is de meest voorkomende slaapstoornis, waar ongeveer 30% van de volwassenen mee kampt en 10% heeft last van chronische slapeloosheid. Obstructieve slaapapneu komt ook vaak voor, met schattingen van 9-21% bij vrouwen en 24-31% bij mannen. Bewijs toont aan dat de toediening van cannabinoïden op het juiste moment, in de juiste concentratie en samenstelling, een gunstig effect zou kunnen hebben bij het opwekken van slaap en het corrigeren van de slaaparchitectuur. Dit komt mogelijk door de modulerende effecten van cannabinoïden op de circadiane klokken, waardoor ze een grote bijdrage leveren aan onze gezondheid, welzijn en productiviteit. En aangezien deze klachten zeer wijdverspreid zijn, zal het ook een belangrijke bijdrage leveren aan de samenleving.

Bronnen:

Vaughn LK, Denning G, Stuhr KL, de Wit H, Hill MN, Hillard CJ. Endocannabinoid signalling: has it got rhythm? Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):530-43. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00790.x. PMID: 20590563; PMCID: PMC2931554.

Acuna-Goycolea C, Obrietan K, van den Pol AN. Cannabinoids excite circadian clock neurons. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10061-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5838-09.2010. PMID: 20668190; PMCID: PMC2927117.

Patke A, Young MW, Axelrod S. Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84. doi: 10.1038/s41580-019-0179-2. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.

Hablitz LM, Gunesch AN, Cravetchi O, Moldavan M, Allen CN. Cannabinoid Signaling Recruits Astrocytes to Modulate Presynaptic Function in the Suprachiasmatic Nucleus. eNeuro. 2020 Feb 13;7(1):ENEURO.0081-19.2020. doi: 10.1523/ENEURO.0081-19.2020. PMID: 31964686; PMCID: PMC7029187.

Babson KA, Sottile J, Morabito D. Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the Literature. Curr Psychiatry Rep. 2017 Apr;19(4):23. doi: 10.1007/s11920-017-0775-9. PMID: 28349316.

  • Het gebruik van onze inhoud voor commerciële doeleinden is niet toegestaan.
  • Het downloaden en gebruik van onze inhoud is uitsluitend toegestaan voor educatieve doeleinden en moet altijd voorzien zijn van de juiste bronvermelding.
  • De publicatie van onze inhoud zonder uitdrukkelijke toestemming is niet toegestaan.
  • Fundación CANNA is niet verantwoordelijk voor de mening van haar medewerkers en schrijvers.