¿Qué se sabe en la actualidad sobre los cannabinoides y el glaucoma?

Por Alex Straiker

El enfoque de mi trabajo reside en la neurofarmacología y la fisiología de las drogas de abuso, especialmente los cannabinoides y, más recientemente, los opiáceos. Los cannabinoides y opiáceos son drogas de abuso importantes y su papel en la historia de la humanidad se remonta a miles de años atrás Hasta hace poco no empezamos a descubrir los detalles íntimos sobre cómo estas drogas actúan en realidad en el organismo. Al parecer, los cannabinoides y opiáceos forman parte de una compleja red de receptores, transportadores, encimas y moléculas de señalización, cada uno de ellos sujeto a modulación. Estos mecanismos precisos de señalización endocannabinoide y opiácea, e incluso la identidad del ligando endógeno en una sinapsis determinada, en general, siguen siendo una incógnita. Mi primer enfoque es utilizar la neuroplsicología en combinación con la biología molecular y la anatomía para investigar mecanismos de señalización específicos y su papel en la salud y en la enfermedad. Gran parte de mi trabajo más reciente se ha centrado en la función cannabinoide en el ojo, incluidos algunos proyectos sobre el glaucoma, la cicatrización de la córnea y el lagrimeo.

El glaucoma es una enfermedad que pone en riesgo de sufrir ceguera permanente a más de 60 millones de personas (1, 2). La ceguera se desarrolla gradualmente con el paso de los años a medida que mueren las neuronas de la retina (3). El motivo de la muerte de estas neuronas suele ser una tensión ocular demasiado elevada, que comprime partes de las neuronas y les impide comunicarse con normalidad. Existen varios fármacos disponibles para el tratamiento del glaucoma y todos ellos funcionan para reducir la tensión ocular. Se aplican en forma de gotas para los ojos, habitualmente una o dos veces al día, a diario, durante el resto de la vida del paciente.

Algunos estudios ya indicaron en 1971, hace casi 50 años, que fumar cannabis reduce la tensión ocular (4). Este era uno de los primeros indicios de que los cannabinoides podrían tener beneficios terapéuticos y llegó en un momento en el que todavía había pocos tratamientos disponibles para el glaucoma. Un aluvión de estudios posteriores demostró que el Δ 9 tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente del cannabis, es el responsable de este efecto(5, 6), pero por ahora se desconoce cómo actúan exactamente los cannabinoides de plantas en el organismo. Ahora sabemos que los cannabinoides como el THC actúan conectándose a un sistema de señalización en el organismo, uno que incluya receptores cannabinoides. El más conocido de estos receptores, el CB1, no se identificó hasta 1990 (7), una época en que la que ya había cesado la mayor parte de las investigaciones sobre los cannabinoides y la tensión ocular. Desde entonces, se ha demostrado que los receptores CB1 regulan muchos sistemas importantes, como el dolor, el estado de ánimo, el movimiento y la memoria (revisado en (8)). Pero también se han identificado otros receptores de cannabinoides, como el CB2 (9), GPR18 (10) y GPR119 (11). Pueden existir otros y todavía no ha concluido el debate sobre la extensión de la definición de la familia de receptores de cannabinoides. Nuestro grupo de investigación estudió cómo regulan la tensión ocular los cannabinoides. En un principio, se esperaba que todos los efectos tuviesen su explicación en la activación de los receptores CB1. Los receptores CB1 se encuentran por todas partes en gran parte del ojo (12), y las sustancias químicas que activan los receptores CB1 disminuyen la tensión ocular (13). Confirmamos estos resultados pero, curiosamente, descubrimos que los efectos son más intensos en el sexo masculino que en sexo femenino: los efectos en el sexo masculino todavía se podían ver al cabo de 8 horas, mientras que su duración en el sexo femenino se reducía solo a la mitad (14). Estos estudios se efectuaron en ratones, por lo que no queda claro si este hallazgo se puede extrapolar a seres humanos, aunque será importante seguir estudiándolo.

Sin embargo, sorprendentemente, averiguamos que, además del CB1, hay otros dos receptores relacionados con los cannabinoides que reducen la tensión ocular. GPR18 y GPR119 (15-17). La acción del GPR119 era inusual porque solo reducía la tensión ocular en ratones hembras, lo que significa que la dependencia del sexo del GPR119 es la opuesta a la del CB1 (que favorece a los ratones macho). El GPR119, por otra parte, es interesante porque desempeña una función en la regulación diurna de la tensión ocular. Desde finales de la primera década del siglo XIX, se sabe que la tensión ocular varía en función de la hora del día. En los ratones, la tensión es alta por la noche y baja durante el día; y descubrimos que el descenso de la tensión se debía a la activación del GPR18. De modo que hay tres receptores de cannabinoides relacionados que reducen la tensión ocular, pero su efecto varía en función del sexo y de la hora del día. Sabiendo esto, era posible volver sobre el hallazgo científico original y preguntarse: ¿de qué forma exactamente reduce la tensión ocular el THC en el ojo? ¿Solo actúa en el CB1 o quizá a través de una combinación de receptores? Descubrimos que el THC reduce la tensión activando el CB1 y el GPR18 en combinación. 50 años después, por fin tenemos, al menos, parte de la respuesta a la pregunta de cómo reduce la tensión ocular el THC, aunque todavía se desconocen aspectos importantes sobre cómo se regula este efecto en función del sexo y la hora del día.

En el mismo estudio, también examinamos el efecto del cannabidiol (CBD) en el ojo. El THC no es el único cannabinoide derivado de plantas; en algunas variedades de plantas, el CBD está presente en cantidades similares al THC y, unas cuantas presentan mucho más CBD que THC. Ignorado durante mucho tiempo, el CBD está ahora autorizado como terapia para ciertas formas de epilepsia infantil (18, 19). Debido a que el CBD no provoca ningún «subidón», tiene una regulación menos estricta y, en muchos lugares, está disponible para el público en general, incluso en tiendas de comestibles. El CBD suele comercializarse en forma de aceite, aunque cada vez es más frecuente encontrarlo en artículos de consumo, como alimentos y lociones. Cuando examinamos el CBD, averiguamos que tenía el efecto contrario que el TCH, es decir, subía la tensión un 18 %. La elevación de la tensión ocular no es recomendable y otro estudio, en seres humanos, había obtenido un resultado similar (aunque otros tres no indicaron ningún efecto) (20). De modo que existe una inquietud: si el CBD puede empeorar el riesgo de sufrir glaucoma. Es interesante señalar que también averiguamos que el CBD bloqueaba los efectos del THC. Asombrosamente, sabemos muy poco sobre el funcionamiento del CBD, aunque este hecho está cambiando rápidamente. Algunas evidencias sugieren que el CBD bloquea la activación de los receptores CB1 (21). El CBD no actúa como un antagonista clásico, pero el efecto real es el mismo y descubrimos que el CBD subía la tensión de este modo. Si el CBD puede contrarrestar los efectos del THC en el ojo, entonces esto tiene implicaciones para la interacción entre el CBD y el THC en otras partes del cuerpo.

Así que ahora sabemos que el sistema de señalización de los cannabinoides regula la tensión ocular mediante tres receptores diferentes: el CB1, GPR18 y GPR119. Y también sabemos que los efectos de la activación de algunos de estos receptores son distintos en ratones machos y ratones hembras, aunque no queda claro si esto puede extrapolarse a los seres humanos. También sabemos que los receptores GPR18 desempeñan una función en la regulación diurna de la tensión ocular, lo que resuelve un misterio de un siglo de duración. Y sabemos que el THC actúa a través de una combinación de GPR18 y CB1 y que el CBD se opone a este efecto. Aunque hemos aprendido mucho en los cinco últimos años, todavía queda mucho por descubrir. El ojo está lleno de un líquido denominado humor acuoso (aunque, tristemente, no tiene nada de divertido). Este líquido se parece al plasma sanguíneo y circula por el ojo cuatro veces al día. El humor acuoso fluye por el ojo a través del cuerpo ciliar, una estructura que se encuentra detrás del iris y que a su vez fluye hacia fuera a través de varias estructuras de la parte delantera del ojo, donde el iris se encuentra con la córnea y la esclerótica. De modo que la tensión se puede controlar en dos puntos: en el flujo entrante y en el flujo saliente. Si el flujo entrante se acelera o el flujo saliente se ralentiza, sube la tensión. Entonces, ¿cómo funcionan los cannabinoides? ¿En el flujo entrante o en flujo saliente? Ahora, existen algunas evidencias de que los cannabinoides reducen el flujo entrante, pero este fenómeno todavía no se ha estudiado sistemáticamente y no sabemos nada acerca del control de la tensión del GPR18 y GPR119.

¿Es hora de un nuevo fármaco para el glaucoma basado en cannabinoides? Quizá, pero todavía hay aspectos importantes que se deben estudiar. El cannabis fumado reduce la tensión solo brevemente, así que tiene sentido pensar en términos de gotas oculares, como los medicamentos que ya existen, de un día de duración. Pero el mercado de los fármacos para el glaucoma no es atractivo, ya que actualmente existen seis clases de fármacos para reducir la tensión ocular. La mayoría lleva más de 20 años en el mercado y está disponible como fórmula genérica, así que no entusiasma demasiado la llegada de un nuevo fármaco. Ahora bien, hay pacientes de glaucoma que no responden a los fármacos existentes y, al cabo de años (o décadas) de tratamiento, otros se vuelven insensibles al fármaco o desarrollan efectos secundarios. En estudio más o menos reciente de estos pacientes se descubrió que un medicamento que activaba el CB1 servía de ayuda cuando otros no lo hacían (22). Pero todavía se encuentra resistencia al uso de cannabinoides, debido, en parte, a su historia como drogas de abuso, todavía ilegales en la mayoría de países, y en parte también a cuatro estudios de principios de la década de los 80 del siglo XX que probaron las gotas oculares de THC en seres humanos y cuyos resultados concluyeron que no funcionaban (p. ej., (23)). Tres de estos estudios eran muy reducidos e incluían a pacientes varones y mujeres, por lo que si existe realmente un efecto más sólido en los varones, este podría haberse visto afectado por las conclusiones de los estudios. En cualquier caso, existe una creencia extendida y persistente entre los profesionales médicos de que el THC resulta ineficaz al utilizarlo como gota ocular.

Sin embargo, dejando a un lado el THC, ahora que sabemos cuáles son los receptores de cannabinoides que regulan la presión ocular, sería posible diseñar un fármaco que pueda penetrar fácilmente en el ojo y dirigirse al CB1, GPR18 y/o GPR119. También puede ser posible provechar nuestros propios cannabinoides. El cuerpo no produce THC, pero existen los llamados cannabinoides endógenos, con una estructura química diferente. Hemos descubierto que al evitar la descomposición de uno de estos cannabinoides también se reduce bastante la tensión ocular, de modo que esta podría ser otra estrategia para el tratamiento del glaucoma. Pero, a fin de cuentas, cualquier fármaco de este tipo tendría que tener alguna ventaja sobre los tratamientos existentes para resultar atractivo desde el punto de vista comercial.

Hemos tenido que recorrer un largo camino desde la promesa inicial de los cannabinoides para el glaucoma, desde sus primeras posibles aplicaciones terapéuticas hasta el punto donde nos encontramos ahora. Hemos pasado de la casi total ignorancia hasta el conocimiento de la red de receptores, mensajeros y encimas que forman el sistema de señalización de los cannabinoides. Los cannabinoides son tratamientos autorizados para la epilepsia, las náuseas y el apetito y se están investigando activamente como terapias para muchas otras dolencias, especialmente el dolor. Ojalá no tardemos otros 50 años en desarrollar unos conocimientos exhaustivos sobre la actuación de los cannabinoides en el ojo y el resto del organismo.

Bibliografía citada

1. Friedman DS, Wolfs RC, O'Colmain BJ, Klein BE, Taylor HR, West S, et al. Prevalence of open-angle glaucoma among adults in the United States. Arch Ophthalmol. 2004;122(4):532-8.

2. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 (El número de personas con glaucoma en todo el mundo en 2010 y 2020). Br J Ophthalmol. 2006;90(3):262-7.

3. Weinreb RN, Khaw PT. Primary open-angle glaucoma (Glaucoma de ángulo abierto primario). Lancet. 2004;363(9422):1711-20.

4. Hepler RS, Frank IR. Marihuana smoking and intraocular pressure (Fumar marihuana y tensión intraocular). Jama. 1971;217(10):1392.

5. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish (Aislamiento, estructura y síntesis parcial de un constituyente activo del hachís). J Am Chem Soc. 1964;86:1646-7.

6. Purnell WD, Gregg JM. Delta(9)-tetrahydrocannabinol, euphoria and intraocular pressure in man (Delta (9) tetrahidrocannabinol, euforia y presión intraocular en varones). Ann Ophthalmol. 1975;7(7):921-3.

7. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA (Estructura de un receptor de cannabinoides y expresión funcional del cDNA clonado). Nature. 1990;346(6284):561-4.

8. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling (La lógica molecular de la señalización endocannabinoide). Nat Rev Neurosci. 2003;4(11):873-84.

9. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids (Caracterización molecular de un receptor periférico de cannabinoides). Nature. 1993;365(6441):61-5.

10. McHugh D, Hu SS, Rimmerman N, Juknat A, Vogel Z, Walker JM, et al. N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor (La N-araquidonilglicina, un lípido endógeno abundante, conduce potentemente la migración celular dirigida a través del GPR18, te receptor de cannabidiol anormal putativo). BMC Neurosci. 2010;11:44.

11. Lauffer LM, Iakoubov R, Brubaker PL. GPR119 is essential for oleoylethanolamide-induced glucagon-like peptide-1 secretion from the intestinal enteroendocrine L-cell (El GPR119 es esencial para la secreción del péptido 1 inducido por oleoyletanolamida similar al glucagon de las células L enteroendocrinas intestinales). Diabetes. 2009;58(5):1058-66.

12. Straiker AJ, Maguire G, Mackie K, Lindsey J. Localization of cannabinoid CB1 receptors in the human anterior eye and retina (Localización de receptores CB1 de cannabinoides en el ojo anterior y la retina del ser humano). Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(10):2442-8.

13. Oltmanns MH, Samudre SS, Castillo IG, Hosseini A, Lichtman AH, Allen RC, et al. Topical WIN55212-2 alleviates intraocular hypertension in rats through a CB1 receptor mediated mechanism of action (El WIN55212-2 tópico alivia la hipertensión intraocular en ratas a través de un mecanismo de acción medidado por el receptor CB1). J Ocul Pharmacol Ther. 2008;24(1):104-15.

14. Miller S, Daily L, Leishman E, Bradshaw H, Straiker A. Delta9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure (El Delta(9)-tetrahydrocannabinol y el cannabidiol regulan la tensión intraocular de forma diferente). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(15):5904-11.

15. Caldwell M, Hu S, Viswanathan S, Kelly ME, Straiker A. A GPR18-based signaling system regulates IOP in murine eye (Un sistema de señalización basado en el GPR18 regula la tensión intraocular en el ojo seco). British Journal of Pharmacology. 2013;169(4):834-43.

16. Hudson BD, Beazley M, Szczesniak AM, Straiker A, Kelly ME. Indirect sympatholytic actions at beta-adrenoceptors account for the ocular hypotensive actions of cannabinoid receptor agonists (Las acciones simpatolíticas en beta-adrenoceptores son las responsables de las acciones hipotensoras de los agonistas a los receptores de cannabinoides). J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(3):757-67.

17. Miller S, Hu SS, Leishman E, Morgan D, Wager-Miller J, Mackie K, et al. A GPR119 signaling system in the murine eye regulates intraocular pressure in a sex-dependent manner (Un sistema de señalización de GPR119 en el ojo seco regula la tensión intraocular de forma distinta en ambos sexos). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(7):2930-8.

18. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet Syndrome (Ensayo del cannabidiol para ataques fármacorresistentes en el síndrome de Dravet). N Engl J Med. 2017;376(21):2011-20.

19. Billakota S, Devinsky O, Marsh E. Cannabinoid therapy in epilepsy (Terapia con cannabinoides en la epilepsia). Curr Opin Neurol. 2019;32(2):220-6.

20. Tomida I, Azuara-Blanco A, House H, Flint M, Pertwee RG, Robson PJ. Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study (Efecto de la aplicación sublingual de cannabinoides en la tensión intraocula: un estudio piloto). Journal of glaucoma. 2006;15(5):349-53.

21. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor (El cannabidiol es un modulador alostérico negativo del receptor CB1 de cannabinoides). Br J Pharmacol. 2015;172(20):4790-805.

22. Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L. The synthetic cannabinoid WIN55212-2 decreases the intraocular pressure in human glaucoma resistant to conventional therapies (El cannabinoide sintético WIN55212-2 disminuye la tensión intraocular en el glaucoma humano resistente a las terapias convencionales). Eur J Neurosci. 2001;13(2):409-12.

23. Merritt JC, Olsen JL, Armstrong JR, McKinnon SM. Topical delta 9-tetrahydrocannabinol in hypertensive glaucomas (El Delta(9)-tetrahydrocannabinol en glaucomas hipertensos). J Pharm Pharmacol. 1981;33(1):40-1.