Por Tanja Bagar
La Dra. Tanja Bagar es microbióloga con un doctorado en Biomedicina. Ha adquirido una amplia experiencia en investigación en biotecnología, biología molecular y señalización celular en laboratorios en Eslovenia, Alemania y Reino Unido. Su enfoque se ha centrado principalmente en el sistema endocannabinoide y las sustancias activas de cannabis/cáñamo. Su trabajo condujo a la formación del Instituto Internacional de Cannabinoides (ICANNA), donde es CEO y presidenta del Consejo de Expertos. También es directora adjunta y responsable de I+D en una empresa ambiental. También está activa en el ámbito académico. Es profesora de microbiología y decana del programa de maestría de Ecoremediaciones de la Facultad Alma Mater Europaea.
El cannabidiol (CBD) es uno de los cannabinoides más abundantes que contiene la planta Cannabis sativa L. En 2018, la Organización Mundial de la Salud publicó un Informe de Revisión Crítica en el que descubrió, a través de una serie de ensayos controlados y abiertos, que el CBD se tolera generalmente bien, con un buen perfil de seguridad, y no tiene ningún potencial de abuso.
El CBD presenta un enorme espectro de efectos biológicos, con beneficios potenciales en varias afecciones como la ansiedad, la inflamación, el dolor neuropático y las afecciones neurológicas. Actualmente se piensa que el CBD actúa sobre numerosas dianas diferentes en el organismo, por lo que se considera que sus efectos se deben a múltiples mecanismos moleculares de acción. El CBD activa varios receptores y modula muchos otros; también se une a enzimas y afecta a su actividad. Por ejemplo, el CBD ralentiza el grupo de enzimas del citocromo P450 en el hígado, y es por eso que debemos tener cuidado al combinar el CBD con ciertos medicamentos, ya que el citocromo P450 es el responsable de eliminar muchos fármacos del organismo. Dada esta amplia interacción con receptores, enzimas, canales iónicos y transportadores, podemos afirmar que el CBD posee aproximadamente o más de 100 dianas moleculares en nuestro organismo. En la actualidad, no se comprende plenamente la eficacia clínica del CBD. Las pruebas derivadas de ensayos clínicos aleatorizados, modelos in vitro e in vivo y observaciones clínicas del mundo real respaldan el uso del CBD en muchas afecciones y situaciones clínicas. En la práctica clínica observamos con frecuencia beneficios en los pacientes que van más allá de un mejor resultado clínico: esto se debe a esta extensa red de interacciones.
Los seres humanos poseemos una extraordinaria arquitectura genética, con entre 20.000 y 25.000 genes codificados en nuestro ADN. Aquí es donde se almacena toda la información sobre cada uno de nosotros. Cada célula transporta información sobre todo el organismo. Notablemente, a pesar de la enorme complejidad de la fisiología humana, el número de genes que poseemos es comparable, y a veces inferior, al de otras especies. Por ejemplo, el gusano nematodo (Caenorhabditis elegans) tiene casi tantos genes como los humanos (aproximadamente 20.000) y algunas plantas, como el arroz (Oryza sativa) tienen casi el doble de genes que los humanos, unos 40.000. Paris japonica, una planta con flores originaria de Japón, ostenta el récord del mayor genoma confirmado, que es unas 50 veces mayor que el genoma humano.
Regulación génica
Aunque, obviamente, los humanos no somos portadores de la mayor colección de genes, se nos considera uno de los organismos más complejos en términos de bioquímica, anatomía, cognición y comportamiento. Nuestra complejidad no surge del número de genes que tenemos, sino de cómo esos genes se regulan, expresan e interactúan dentro de las estructuras biológicas. Disponemos de mecanismos muy complejos de regulación génica, que deciden si los genes se activan o desactivan, garantizando que las funciones biológicas se produzcan en el momento y lugar adecuados y con la intensidad apropiada. Aunque el número de genes de todos los mamíferos puede ser similar, las diferencias en la regulación de los genes son la clave de lo que hace única a cada especie. En cada célula, sólo un conjunto específico de genes está activo, y la expresión génica debe estar estrechamente regulada en respuesta a señales internas y externas. Los procesos clave que intervienen en la regulación de los genes incluyen las modificaciones epigenéticas (estos cambios actúan como interruptores o reguladores que controlan si un gen está activo o inactivo, sin cambiar el propio gen), los factores de transcripción (proteínas que se adhieren a partes específicas del ADN para ayudar o bloquear ese gen) y los microARN (pequeñas moléculas que controlan la actividad de los genes).
Una regulación génica adecuada es crucial para mantener la salud celular y general. Una expresión génica desregulada puede dar lugar a diversos síntomas, así como a un crecimiento celular descontrolado (como en el cáncer) o a la muerte celular, contribuyendo a diversas enfermedades.
El CBD y la expresión génica
En los seres humanos, la regulación de los genes se ve influida por diversos factores, como el medio ambiente, la dieta y sustancias vegetales como el cannabidiol (CBD). Se ha demostrado que el CBD afecta a la expresión génica al interactuar con vías moleculares específicas. Un mecanismo fundamental a través del cual el CBD ejerce sus efectos es su interacción con un receptor específico, denominado receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ). El PPARγ es un factor de transcripción que está implicado en la regulación del metabolismo de la glucosa, el almacenamiento de ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina. También modula la inflamación y las respuestas al estrés oxidativo. Cuando PPARγ se activa, se une a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta PPAR (PPRE), que regulan la transcripción de genes implicados en estos procesos biológicos vitales. El papel de PPARγ es especialmente importante en algunas de las enfermedades más prevalentes de la sociedad moderna, como la diabetes de tipo 2, la obesidad, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
La capacidad del CBD para activar el PPARγ se puso de manifiesto por primera vez en varios estudios que demostraron las propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras del CBD. Se demostró que el CBD se une a PPARγ y lo activa, lo que conduce a la regulación de genes que promueven efectos antiinflamatorios y protegen contra el daño neuronal. Esta interacción es crucial en enfermedades como la epilepsia, el Alzheimer y el Parkinson, en las que la neuroinflamación y el estrés oxidativo contribuyen a la progresión de la enfermedad.
Además, la activación de PPARγ por el CBD se ha relacionado con la supresión de la proliferación y la metástasis de las células cancerosas. Los estudios han demostrado que la activación de PPARγ puede inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular programada) en ciertos tipos de células cancerosas, lo que sugiere que las propiedades anticancerígenas del CBD podrían estar actuando, al menos en parte, a través de esta vía.
Dado que los receptores cannabinoides y los PPAR, especialmente los CB2R y los PPARγ, han demostrado tener relevancia biológica en condiciones fisiopatológicas comunes, los investigadores también han explorado estrategias multiobjetivo, en las que los receptores cannabinoides y los PPARγ se dirigen simultáneamente a la diana, la denominada «doble diana». En el caso de los receptores CB2R y PPARγ, se trata de una estrategia terapéutica prometedora debido a las funciones complementarias que desempeñan estos receptores en la regulación de la inflamación, la respuesta inmunitaria y los procesos metabólicos. Esta doble acción dirigida sobre CB2R y PPARγ tiene por objeto mejorar la eficacia terapéutica modulando tanto las vías inmunitarias como las metabólicas. Esta estrategia se ha investigado en diversas afecciones, como enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer y el Parkinson), enfermedades autoinmunes (como la esclerosis múltiple) y trastornos metabólicos (como la obesidad y la diabetes). Los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de la activación de CB2R y PPARγ puede proporcionar beneficios sinérgicos, por lo que un enfoque multidiana combinado puede ser una estrategia valiosa en algunas enfermedades crónicas. A continuación se enumeran áreas en las que ya se han realizado investigaciones muy prometedoras:
- Síndrome metabólico y diabetes 2
El síndrome metabólico y la diabetes 2 están siendo muy prevalentes en la sociedad moderna, con muchos nuevos casos cada año y poblaciones más jóvenes afectadas. El uso del CBD para modular el receptor cannabinoide 2 y dirigir el PPARγ influirá en la inflamación, así como en el metabolismo de la glucosa. Esto puede ayudar a regular el metabolismo de los lípidos, mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la inflamación crónica, ofreciendo potencialmente unos resultados terapéuticos más equilibrados que si se actúa únicamente sobre uno de los dos receptores. - Ansiedad y TEPT
El cannabidiol ha demostrado tener efectos significativos sobre la consolidación de la memoria del miedo, en particular en relación con la reducción de la expresión de la memoria del miedo y la mejora de la extinción del miedo. Las investigaciones sugieren que el CBD puede ayudar a interrumpir la reconsolidación de los recuerdos del miedo o a mejorar el proceso de extinción, dos factores que son fundamentales para tratar enfermedades como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros trastornos de ansiedad. Los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y PPARγ son reguladores clave en la respuesta del cerebro al miedo y la ansiedad, lo que los convierte en dianas importantes a tener en cuenta a la hora de abordar la ansiedad y el TEPT. - Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) tras una isquemia (como un ictus)
La isquemia a menudo causa la ruptura de la BHE, lo que provoca un aumento de la permeabilidad, permitiendo que sustancias nocivas y células inmunes entren en el cerebro, lo que exacerba la inflamación y el daño neuronal. Los estudios sugieren que el CBD puede estabilizar la BHE y reducir su permeabilidad actuando sobre los receptores cannabinoides y PPARγ. Este efecto protector se debe en parte a su capacidad para reducir la neuroinflamación y a sus propiedades antioxidantes, que contribuyen aún más a sus efectos protectores. Las investigaciones demuestran que el CBD es un agente terapéutico potencial para afecciones en las que el mantenimiento de la función de la BHE es crucial para la recuperación. - Esclerosis sistémica (esclerodermia)
En enfermedades autoinmunes como la esclerosis sistémica (SSc), caracterizada por una inflamación excesiva, fibrosis y desregulación del sistema inmunitario, la doble acción de CB2R y PPARγ podría reducir potencialmente la fibrosis y la hiperactividad inmunitaria. La activación de CB2R reduce la infiltración de células inmunitarias y la inflamación, mientras que PPARγ ayuda a regular la fibrosis inhibiendo la producción de colágeno, que es una característica distintiva de la esclerodermia. - Esclerosis múltiple (EM)
En la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca al sistema nervioso central, CB2R y PPARγ ofrecen beneficios complementarios. La activación de CB2R limita el daño mediado por el sistema inmunitario, reduciendo la neuroinflamación, mientras que PPARγ modula la actividad microglial y la neuroinflamación, promoviendo la protección neuronal. Los estudios han demostrado que los agonistas de PPARγ reducen la desmielinización y mejoran la neuroprotección, lo que hace que este enfoque de doble diana sea especialmente prometedor para la EM. - Enfermedad de Alzheimer (EA)
En la enfermedad de Alzheimer, la neuroinflamación y el estrés oxidativo desempeñan un papel crucial en la progresión de la enfermedad. Tanto los receptores cannabinoides como la activación de PPARγ han demostrado efectos neuroprotectores. El CBD reduce la activación microglial y la inflamación, mientras que la actividad de PPARγ ayuda a controlar el estrés oxidativo, promover la eliminación de beta amiloide y mejorar la función mitocondrial, todos ellos factores cruciales para ralentizar la progresión de la EA. - Cáncer
En el cáncer, la doble activación de CB2R y PPARγ puede inhibir la progresión tumoral mediante mecanismos antiinflamatorios, antiproliferativos y proapoptóticos. Se ha demostrado que la activación del receptor cannabinoide de tipo 2 en las células cancerosas reduce el crecimiento tumoral al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. El PPARγ tiene propiedades antitumorales similares, como la inhibición del crecimiento celular, la reducción de la metástasis y la inducción de la muerte de las células cancerosas. Combinadas, estas vías podrían ofrecer un enfoque sinérgico a tener en cuenta en el tratamiento del cáncer, especialmente en los cánceres asociados a inflamación crónica.
Conclusión
La capacidad del CBD para influir en la regulación génica, en particular a través de su interacción con PPARγ, abre interesantes vías para las intervenciones terapéuticas. La activación de PPARγ por el CBD resulta prometedora en el tratamiento de una amplia gama de afecciones. Con las nuevas investigaciones estamos sentando las bases para comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la capacidad del CBD para modular la expresión génica. A medida que avanzan las investigaciones, el papel del CBD en la regulación de los genes podría propiciar nuevas terapias específicas para enfermedades complejas, ofreciendo esperanzas a los pacientes con dolencias difíciles de tratar hasta ahora. Sin embargo, aunque los estudios preclínicos son prometedores, se necesita más investigación clínica para comprender plenamente el potencial del CBD y los efectos de estos cambios en el perfil de expresión génica. Es crucial establecer de qué modo la modulación de los genes por el CBD repercute en los resultados de salud a largo plazo, especialmente en enfermedades multifactoriales complejas como el cáncer, la neurodegeneración y los trastornos autoinmunes. Además, la variabilidad de las respuestas individuales al CBD, influida por factores como la genética, la dosis y los métodos de administración, debe estudiarse detenidamente para optimizar su aplicación terapéutica. A medida que evolucione la ciencia, quedará cada vez más claro cómo puede integrarse el CBD en enfoques personalizados para optimizar la salud. El CBD ofrece la promesa de remodelar y perfeccionar el panorama de los tratamientos médicos, pero son necesarias evidencias sólidas para traducir los nuevos conocimientos moleculares en tratamientos orientados al paciente.
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