Efectos biológicos de fitocannabinoides menos conocidos

Por Saoirse O'Sullivan

La Dra. Saoirse Isabel O'Sullivan recibió su doctorado en el Trinity College de Dublín en 2001, y en 2002 se trasladó a la Universidad de Nottingham como investigadora donde empezó a investigar la farmacología de los cannabinoides. En 2007 fue nombrada profesora y en 2011 profesora asociada. Ha escrito más de 26 artículos de investigación originales, 6 revisiones y 3 capítulos de libros sobre el tema de la farmacología de los cannabinoides, centrándose específicamente en los efectos cardiovasculares y gastrointestinales de los cannabinoides y el potencial terapéutico de medicamentos basados en el cannabis. Sus metodologías de investigación abarcan desde modelos celulares y animales hasta estudios con voluntarios sanos humanos y ensayos clínicos de fase temprana. En 2016 fue nombrada la Investigadora Joven del año por la International Cannabinoid Research Society. En 2017, Saoirse comenzó su propia empresa de consultoría, CanPharmaConsulting.

La planta de cannabis contiene más de cien sustancias químicas conocidas como fitocannabinoides, cada uno con su propio perfil farmacológico, efecto biológico y consiguiente potencial terapéutico. Nuestro conocimiento científico se ha centrado en los dos más conocidos (y abundantes) fitocannabinoides, Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y cannabidiol (CBD), sin embargo, algunas de las sustancias químicas menos abundantes han recibido recientemente más interés.

Entre ellas, el cannabigerol (CBG), el cannabicromeno (CBC), la Δ9- tetrahidrocannabivarina (THCV), la cannabivarina (CBV) y la cannabidivarina (CBDV). Pequeñas trazas de otros canabinoides hallados en el cannabis incluyen el cannabinodiol (CBND), la cannabielsoina (CBE), el cannabiciclol (CBL) y el cannabitriol (CBT), aunque se sabe muy poco sobre estas sustancias químicas. El THC y el CBD se encuentran en la planta como sus precursores, el ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico (THCA) y el ácido cannabidiólico (CBDA), y el THCA así como el CBDA también están bajo investigación científica. En este artículo se presentará nuestro actual estado de conocimientos sobre los fitocannabinoides menos conocidos (incluyendo el THCA y el CBDA) y sus posibles usos como medicamentos.

THCA

El THCA es el precursor de THC producido por la planta, y se descarboxila (un cambio en la estructura química) en THC por calor, luz y tiempo (por ejemplo, calentándolo, fumándolo o cocinándolo). A diferencia del THC, el THCA no está relacionado con efectos psicotrópicos en monos, ratones o perros, y puesto que sabemos que estos efectos se deben a la activación de los receptores CB1, esto sugiere que el THCA no es un fuerte activador de este receptor. El número de estudios sobre los efectos biológicos de THCA es muy limitado y lo que sabemos solo proviene de estudios en animales. En ratas se ha demostrado que el THCA alivia las náuseas (un efecto bien conocido del THC). En este estudio, descubrieron que los efectos del THCA fueron provocados por el receptor CB1 . Sin embargo, a diferencia del THC, el THCA no reduce la temperatura corporal ni la locomoción, siendo ambas respuestas mediadas típicas por el receptor CB1. Por lo tanto, es interesante que el THC pueda causar ciertas respuestas CB1 y no otras. En un estudio realizado en macrófagos humanos (glóbulos blancos importantes que engullen y descomponen sustancias extrañas) se mostró que el THCA podría reducir la inflamación, pero no a través del receptor CB1 o CB2. Otro estudio mostró que el THCA era un antioxidante en células de cerebro de ratón y podría proteger a las células contra la muerte celular inducida químicamente. El THCA también puede inhibir la actividad ciclooxigenasa (COX) (el mismo mecanismo de actuación que la aspirina o el ibuprofeno). En conjunto, estos estudios sugieren que, aunque la evidencia es muy limitada en este momento, hay motivos para pensar que el THCA tiene en sí mismo efectos beneficiosos que deberían seguirse explorando, especialmente si no se producen los efectos psicotrópicos del THC que los pacientes no siempre desean. De hecho, existen informes de casos individuales de pacientes que se han beneficiado del THCA en epilepsia y dolor por cáncer, sugiriendo que podría ser cierto.

Δ9-tetrahidrocannabivarina (THCV)

La THCV es un homólogo (lo que significa que tiene una estructura química similar) al THC, sin embargo, en lugar de activar el CB1, los investigadores creen que la THCV es un antagonista CB1 (un inhibidor del receptor) y por lo tanto puede tener un potencial terapéutico en trastornos metabólicos y pérdida de peso (provocando 'antiantojos'). En estudios en ratas en los que se investigó esto, la THCV ha demostrado que reduce las grasas en el hígado y aumenta el metabolismo de grasas en animales, restablece la sensibilidad a la insulina en ratones obesos y reduce el apetito y causa pérdida de peso en ratones. Para comprobar estos efectos metabólicos positivos de la THCV en seres humanos, se probó este compuesto recientemente en estudios con voluntarios sanos y ensayos clínicos. En 20 voluntarios sanos, una dosis única de 10 mg de THCV cambió ciertos aspectos del funcionamiento cerebral que podrían estar relacionados con la ingesta de alimentos. En 20 voluntarios que tomaron 10 mg de THCV, hubo un aumento de la respuesta cerebral al chocolate y también un aumento de las respuestas a estímulos aversivos. En pacientes con diabetes tipo 2, 12 semanas de tratamiento con THCV (5 mg dos veces al día) disminuyó los niveles de azúcar en la sangre en ayunas, lo que en potencia sugiere un mejor control del azúcar en la sangre. En otro estudio reciente en 10 usuarios de cannabis se mostró que 10mg de THCV administrada durante 5 días disminuyó algunos de los síntomas de THC, sugiriendo de nuevo que la THCV inhibe el receptor CB1. Todos estos estudios en humanos demuestran que la THCV fue bien tolerada durante los estudios.

En el laboratorio, estudios en células han demostrado que la THCV reduce la inflamación en macrófagos de ratón a través del receptor CB2. La THCV reduce, además, la constricción inducida por inflamación de las vías respiratorias en cobayas, inflamación y dolor inflamatorio en ratones, e inflamación y lesiones hepáticas causadas por falta de oxígeno (también a través de CB2). En células cutáneas humanas, la THCV reduce la formación de grasa, la proliferación y la inflamación y fue sugerida por los autores como un potencial agente antiacné. La THCV también reduce la contractilidad de la vejiga en ratones. En ratas, el tratamiento de THCV tuvo efectos antipsicóticos debido al receptor de serotonina que podría sugerir un potencial terapéutico en la esquizofrenia, tuvo efectos neuroprotectores en un modelo de la enfermedad de Parkinson y redujo convulsiones en ratas en un modelo de epilepsia. Al igual que el THC, la THCV también reduce náuseas en ratas.

Tomando en conjunto, hay evidencia científica de que una serie de trastornos podrían tratarse con THCV, con un perfil de antagonista CB1, agonista CB2 y agonista 5HT1A. Los estudios en humanos realizados hasta ahora sugieren que la THCV (a las dosis tomadas) es segura y bien tolerada, y por lo tanto tiene el potencial para ser examinada más detalladamente en ensayos clínicos.

CBDA

El ácido cannabidiólico (CBDA) es el precursor del CDB producido por la planta que se descarboxila en CDB por calor, luz y tiempo. Hay un número limitado de estudios sobre el CBDA, la mayoría de los cuales tratan los efectos antináusea del CBDA. Al igual que el CDB, el CBDA suprime náuseas y vómitos en ratas y musarañas mediante el receptor de serotonina (5HT1A) y también disminuye la motilidad intestinal, sugiriendo un papel para el CBDA en la regulación de náuseas, por ejemplo, en pacientes que reciben quimioterapia. Como el CDB, el CBDA también ha demostrado reducir el estrés en ratas, de nuevo a través del receptor de serotonina. Otros objetivos farmacológicos del CBDA que han sido identificados incluyen la inhibición de enzimas en el sistema endocannabinoide, la activación del TRPV1 y la inhibición de la ciclooxigenasa (COX).

En experimentos con células cancerosas, algunos estudios han identificado un efecto antitumoral del CBDA. El CBDA disminuye el crecimiento de células humanas de cáncer de mama y también se ha demostrado que la inhibición de COX-1 por CBDA aumenta la producción de prostaglandina en células humanas de cáncer de colon. Sin embargo, en otro estudio en el que se examinó CBDA en una serie de líneas celulares de cáncer no se encontraron indicios que demostraran que el CBDA afectaba el crecimiento de las células cancerosas, por lo que parece que se requiere un mayor estudio para establecer los posibles efectos anticancerígenos de este novedoso fitocannabinoide.

Cannabidivarina (CBDV)

El uso clínico de CDB en la epilepsia es bien conocido, pero también hay evidencia para sugerir que la CBDV, un homólogo de CDB, también es un agente antiepiléptico. Esto se demostró mediante estudios celulares y en modelos animales, lo cual condujo a la iniciación de la investigación en humanos en esta área. Se realizó un pequeño ensayo clínico (aunque los resultados todavía no se han publicado) que se centró en la seguridad y tolerabilidad de la CBDV (conocida como el fármaco GWP42006) en epilepsia. Hay un ensayo de seguimiento registrado en clinicaltrails.gov reclutando pacientes para examinar los posibles efectos antiepilépticos de CBDV en adultos (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02365610). Otro ensayo registrado propone examinar la eficacia y seguridad de CBDV en niños con trastorno del espectro autista (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03202303). Los datos de estos estudios deben proporcionar pruebas de si la CBDV es eficaz en la epilepsia y el autismo.

En el laboratorio se ha demostrado que la CBDV reduce la formación de grasa e inflamación en células cutáneas humanas y se sugirió por los autores como un potencial agente antiacné. La CBDV reduce la contractilidad de la vejiga en ratones y puede ser útil para trastornos de la vejiga. Al igual que el CDB y CBDA, la CBDV también suprime las náuseas en un modelo en ratas.

Cannabigerol (CBG)

El CBG es uno de los fitocannabinoides menos abundantes que está recibiendo creciente interés por sus propiedades farmacológicas. Al igual que el THC y el CBD, se encuentra como ácido cannabigerolico (CBGA) dentro de la planta y se descarboxila en CBG por calor, luz y tiempo. Dos recientes estudios realizados en animales han demostrado que el CBG puede aumentar el apetito en ratas, lo que sugiere que este fitocannabinoide podría ser útil en trastornos alimenticios y en bajo peso corporal. Otro estudio en animales demostró que el tratamiento con CBG podría reducir la inflamación en enfermedades inflamatorias intestinales en un modelo de ratones. El tratamiento de CBG también mejoró la función motora, la inflamación y el estrés oxidativo en un modelo de ratas de la enfermedad de Huntington y lo mismo se aplica a un compuesto derivado del CBG llamado VCE-003.2, que también fue efectivo en un modelo de esclerosis múltiple.

Estudios de laboratorio in vitro han demostrado que el CBG reduce la proliferación e inflamación celular y aumenta la formación de grasa en células cutáneas humanas, lo que sugiere un papel potencial en el síndrome de piel seca. El CBG posee, además, propiedades antibacterianas contra un número de cepas bacterianas. Otro estudio mostró que el CBG disminuye la contractilidad vesical en humanos y en ratones y esto no fue debido a los receptores CB1 o CB2.

Una serie de estudios basados en células ha demostrado que el CBG es antitumoral. Esto fue demostrado por la capacidad de CBG de inhibir el crecimiento de células de cáncer e inducir la muerte celular programada en células humanas de cáncer de colon y en células de cáncer de mama, próstata y estómago una línea celular de cáncer oral. Al menos en el cáncer de colon, esto puede deberse a los efectos antiinflamatorios del CBG. En un estudio en vivo, se demostró que el tratamiento con CBG inhibe el crecimiento de células tumorales en cáncer de colon en modelos animales.

En conjunto, estos estudios sugieren que el CBG posee propiedades interesantes que podrían seguirse clínicamente con CBG ya sea solo, o en combinación con otros fitocannabinoides, pero este compuesto aún no se ha probado como un único compuesto en seres humanos.

Cannabicromeno (CBC)

El CBC es uno de los fitocannabinoides que se forma a partir de ácido cannabigerólico (como THC, CBD y CBG). En la prueba tétrada, el CBC muestra las cuatro señales sugiriendo la activación de los receptores CB1, pero solo a dosis muy altas de 100 mg/kg. Experimentos han demostrado que el CBC disminuye la formación de grasa y reduce la inflamación en células cutáneas humanas y, por lo tanto, fue sugerido por los autores como un potencial agente antiacné. CBC también disminuye la inflamación en macrófagos de ratón a través del receptor CB1 (glóbulos blancos) y el tratamiento con CBC disminuye la inflamación y la permeabilidad intestinal en un modelo de ratón de inflamación intestinal. Un efecto similar se encontró en otro modelo de inflamación intestinal en ratones donde el tratamiento con CBC logró reducir la motilidad intestinal. El CBC también reduce la inflamación en las patas en un modelo de dolor en ratas, aunque esto no fue a través de CB1 o CB2. Otro estudio mostró que el CBC puede disminuir el dolor en ratas a través de CB1 y TRPA. El CBC presenta también efectos antidepresivos en ratas. El CBC aumenta la viabilidad de las células madre neurales pero inhibe su diferenciación en astrocitos. El CBC posee propiedades antibacterianas contra varias cepas bacterianas y propiedades antitumorales cuando se probó en varias líneas de células cancerígenas.

Cannabivarina (CBV), cannabinodiol (CBND), cannabielsiona (CBE), Cannabiciclol (CBL), Cannabitriol (CBT)

Según nuestros conocimientos, no hay ninguna investigación publicada sobre los efectos biológicos del CBV, CBND, CBE, CBL o TCC.

Resumen

De los más de 100 fitoquímicos que se encuentran en la planta de cannabis, en realidad solo tenemos evidencia de los efectos biológicos y potencialmente terapéuticos de THCA, THCV, CBDA, CBV, CBG y CBC. De estos, solo la THCV (en diabetes y trastornos metabólicos) y la CBDV (en epilepsia y autismo) se han probado como moléculas individuales en los seres humanos. De estudios en animales y en líneas celulares sabemos que THCA, THCV y CBDA podrían desempeñar un papel en la reducción de náuseas. El CBG también podría ayudar a estimular el apetito. Como estos compuestos no son psicotrópicos, pueden ser preferenciales al THC, que los pacientes suelen utilizar para náuseas y para la estimulación del apetito en cáncer y VIH. El THCA, THCV, CBG y CBC tienen propiedades antiinflamatorias en varios modelos, con aplicaciones terapéuticas contra una amplia gama de trastornos inflamatorios. El CBDA, CBG y CBC tienen potenciales propiedades antitumorales. La THCV y el CBG también podrían tener un efecto protector en diversos trastornos neurológicos. Se requieren muchas más investigaciones para traducir algunos de estos hallazgos prometedores en ensayos clínicos y demostrar la eficacia de estos compuestos, ya sea como compuestos aislados o como combinaciones de fitocannabinoides en seres humanos.